Evaluierung des Histon-Lysin-Demethylasen-Isoenzym-Expressionsmusters in kindlicher akuter lymphoblastischer Leukämie

Die Histon-Lysin-Demethylasen (KDMs) sind eine neu identifizierte Gruppe von 32 Proteinen. Diverse Befunde deuten darauf hin, dass viele KDMs eine entscheidende Rolle in der Kanzerogenese spielen. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der KDMs in der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) zu evaluieren. Dazu wurden die Expressionsmuster zehn ausgewählter KDMs in Proben von 88 pädiatrischen ALL-Patienten und acht gesunden Knochenmarkspendern mittels Real-Time-RT-PCR bestimmt. Die Analyse zeigte, dass die KDMs in den ALL-Proben vorwiegend höher exprimiert waren als in den Knochenmarkspenderproben. KDM6B war die einzige Demethylase, die eine niedrigere Expression in den ALL-Proben aufwies. Diese Expressionsergebnisse wurden mit klinischen Parametern der Patienten korreliert. Die Analyse zeigte, dass eine erhöhte KDM6B-Expression bei Kranken mit ungünstigen Prognoseparametern assoziiert war. Dazu zählten das Erkrankungsalter unter einem bzw. über neun Jahren, das initial schlechte Ansprechen auf Prednison, sowie der immunologische T-Zell-Phänotyp. Um die Eignung von KDM6B als einen neuen Therapieansatz zu prüfen, wurden in den zwei ALL-Zelllinien CCRF-CEM und Jurkat Inhibitionsversuche mit dem KDM6-Inhibitor GSK-J4 angeschlossen. GSK-J4 zeigte sich als potenter Hemmstoff in beiden Zelllinien. Zusätzlich wurde GSK-J4 je mit Dexamethason und Vincristin kombiniert, die einen festen Bestandteil der ALL-Therapieprotokolle bilden. CCRF-CEM-Zellen offenbarten einen Synergismus zwischen GSK-J4 und Dexamethason. Die übrigen Kombinationsversuche zeigten keine vorteilhafte Wirkung. Bei Behandlungen mit dem Pan-Caspaseinhibitor z-VAD-fmk konnte besonders in Jurkat-Zellen ein caspaseabhängiger Zelltod festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern neue Erkenntnisse zur Involvierung von KDMs in kindlicher ALL. Sie deuten darauf hin, dass KDM6B eine besondere Rolle bei kindlicher ALL spielt und dass sich mit dem KDM6-Inhibitor GSK-J4 eine Glukokortikoid-Resistenz überwinden lässt