Mitigating bias and dealing with multiple time scales in cohort studies : Studying medications and complications of diabetes

Cohort studies are an important and powerful tool of epidemiologic research. When based on a representative cohort, observational cohort studies provide results of a high external validity given that the internal validity is not impaired by bias. Diabetes and cancer represent two prevalent, complex, diverse and potentially fatal chronic diseases, occurs more often than could be expected by chance only. Cancer and diabetes share common risk factors, such as obesity and smoking, but also antidiabetic medications may play a role. I studied the relationship between the use of antidiabetic medications and cancer risk in two retrospectively conducted observational cohort studies, when mitigating bias through the study design and analytical methods. In Study I, I studied the risk of cancer in 23 394 individuals from the National FINRISK cohorts. I assessed the risk along time since the initiation of anti-diabetic medication and adjusted for several risk factors, including smoking and body mass index. I found no association between cancer risk and the use of antidiabetic medication. In Study II on the CARING (CAncer Risk and INsulin Analogues) five-country (Denmark, Finland, Norway, Sweden, UK) cohort of 327 112 new insulin users, the risks of ten site-specific cancers and any cancer were scrutinized by contrasting the cumulative exposures to human insulin and insulin analogues glargine and detemir, when mitigating biases involved in previous observational studies. We found no consistent differences in the studied risks as assessed for insulin glargine or insulin detemir use relative to use of human insulin. Due to their longitudinal nature, cohort studies involve at least one time scale at which the time-dependent dynamics of a phenomenon can be studied. There are often several relevant time scales, but the traditional statistical methods of survival analysis, such as Cox’s proportional hazards model, rely on a single time scale. In the methodological part of this thesis, I addressed the issue of multiple time scales. In Study III, I addressed the issue of multiple time scales in cohort studies by introducing and evaluating a nonparametric Bayesian model for estimation of intensity on two time scales jointly. Because of the built-in smoothing and borrowing of strength in two dimensions, the model outperformed two other methods when applied to simulated data. In Study IV, I used the Bayesian intensity model to explore the time-dependent dynamics of end-stage-renal-disease and death without end-stage-renal disease in 11 810 individuals with type 1 diabetes from the nation-wide FinDM study. The time-dependent dynamics of these outcomes were modelled on two and three time scales jointly, including age, diabetes duration and calendar time. The study demonstrated that the estimation of multidimensional hazard allows for addressing both empirical and methodological questions.Kohorttitutkimukset ovat epidemiologisen tutkimuksen tärkeä ja tehokas väline, jonka avulla valitussa populaatiossa tutkitaan altisteen vaikutusta sairauden ilmaantumiseen. Väestöön perustuvassa havainnoivassa kohorttitutkimuksessa saatujen tulosten ulkoinen luotettavuus on korkea edellyttäen, ettei sisäinen luotettavuus ole harhan heikentämä. Harha voi syntyä missä tahansa tutkimuksen vaiheessa ja on olemassa lukuisia harhan lähteitä, kuten valintaharha ja sekoittuneisuus. Harha voidaan kuitenkin estää tai vähentää oikeilla tutkimusmenetelmillä. Diabetes ja syöpä ovat kaksi yleistä, monimuotoista kroonista sairautta, jotka esiintyvät yhdessä henkilössä odotettua useammin. Syövällä ja diabeteksella on yhteisiä riskitekijöitä, kuten liikalihavuus ja tupakointi, mutta myös muut tekijät, kuten diabeteslääkkeiden käyttö, saattavat selittää diabeteksen ja syövän välistä yhteyttä. Tämän väitöskirjan empiirinen osa koostui kahdesta havainnoivasta lääke-epidemiologisesta kohorttitutkimuksesta, joissa tarkastelin retrospektiivisesti diabeteslääkkeiden käytön ja syöpäriskin välistä suhdetta. Harhaa pyrin välttämään / pienentämään asianmukaisella tutkimusasetelmalla ja analyyttisin menetelmin. Kansallisiin FINRISK-kohortteihin perustuvassa 23 394 henkilön tutkimuksessa ei tullut esiin mitään yhteyttä diabeteslääkkeiden käytön ja syöpäriskin välillä. Viiden maan (Tanska, Suomi, Norja, Ruotsi, Iso-Britannia) CARING (CAncer Risk and INsulin Analogues) rekisteripohjaisessa kohorttitutkimuksessa mukana oli 327 112 insuliinihoitoa aloittanutta henkilöä, joista 21 390 henkilössä todettiin syöpä seurannan aikana. Tässä toistaiseksi laajimmassa tutkimuksessa kokonaissyöpäriskissä ja kymmenen eri syöpätyypin riskissä ei havaittu johdonmukaista eroa insuliinianalogien (glargiini, detemiri) ja ihmisinsuliiniin välillä. Kohorttitutkimukset perustuvat seurantaan ja näin niihin liittyy vähintään yksi aikaskaala, jolla tutkitaan aikaa kiinnostuksen kohteena olevaan tapahtumaan. Perinteiset tilastomenetelmät perustuvat vain yhteen aikaskaalaan, mutta usein ilmiöön liittyy useita tärkeitä aikaskaaloja. Esimerkiksi diabeteksen pitkäaikaiskomplikaatioiden riski voi vaihdella iän, kalenteriajan ja diabeteksen keston mukaan. Tämän väitöskirjan menetelmällisessä osassa esitin parametrittoman Bayes-päättelyyn perustuvan mallin, jonka avulla voidaan arvioida riskiä kahdella tai useammalla aikaskaalalla. Bayes-mallilla tarkastelin ajasta riippuvaa loppuvaiheen munuaistaudin vaaran ja kuolleisuuden dynamiikkaa 11 810 tyypin 1 diabetesta sairastavan henkilön FinDM kohortissa. Tulosten perusteella dynamiikkaan vaikuttivat ikä, diabeteksen kesto ja kalenteriaika