Efeitos do complexo gênico CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 sobre o TDAH, a cognição e o tabagismo

O tabagismo é o transtorno por uso de substância mais prevalente, sendo a segunda causa de morte evitável no mundo. O tabagismo é fortemente relacionado com transtornos psiquiátricos, entre eles o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). Há evidências de que o TDAH é um fator de risco e pode influenciar os mecanismos moleculares do tabagismo. A prevalência de tabagistas entre os pacientes com TDAH é maior quando comparada com a população geral. A cognição pode ser influenciada pelo tabagismo de maneira positiva e negativa, enquanto se observa uma melhora no desempenho cognitivo de alguns indivíduos, em outros é observado o efeito oposto, acarretando déficits permanentes. A nicotina atua através dos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs), que estão envolvidos em diversos processos no sistema nervoso central. Os nAChRs são importantes para modular a liberação de neurotransmissores como dopamina, acetilcolina e glutamato. O complexo gênico CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 codifica as subunidades α5, α3 e β4 de receptores nicotínicos, respectivamente. Estudos de associação e GWAS têm demonstrado esse complexo como importante na suscetibilidade ao tabagismo, assim como em outros transtornos psiquiátricos e na cognição. No presente trabalho, foram avaliados oito polimorfismos do complexo gênico na suscetibilidade ao tabagismo em pacientes com e sem TDAH e no desempenho cognitivo em pacientes com TDAH. A amostra foi composta por 1118 indivíduos, incluindo tabagistas e não tabagistas com TDAH e tabagistas e não tabagistas da população geral. Destes, em 313 tabagistas e não tabagistas com TDAH foi avaliado o desempenho cognitivo. Nossos resultados apontam associação de dois polimorfismos (rs578776 e rs3743078) com um maior risco para o tabagismo somente em pacientes com TDAH. Com relação à cognição, outros dois polimorfismos (rs588765 e rs8023462) foram associados com alto e baixo desempenho cognitivo, respectivamente. Além disso, a interação do polimorfismo rs588765 com o tabagismo mostrou resultado significativo, no qual o efeito positivo do polimorfismo é anulado pelo uso de nicotina. Nossos resultados confirmam o papel do complexo gênico CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 no tabagismo e na cognição, e reforçam o papel do TDAH como modulador na suscetibilidade ao tabagismo.Tobacco smoking is the most prevalent substance use disorder, considered the second cause of preventable death worldwide. Tobacco smoking is associated with psychiatric disorders, such as attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). There is evidence that ADHD is a risk factor and can influence the molecular mechanisms of tobacco smoking. The prevalence of smoking in patients with ADHD is higher when compared with general population. Cognition may be influenced by smoking in a positive or negative way, while it is observed an improvement in cognitive performance in some individuals, for others it is observed the opposite effect, leading to permanent deficits. Nicotine acts through nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), which are involved in a wide range of processes in central nervous system. nAChRs are important to modulate the release of neurotransmitter such as dopamine, acetylcholine and glutamate. CHRNA5- CHRNA3-CHRNB4 gene cluster encodes the nicotinic acetylcholine receptor α5, α3 and β4 subunits. Association studies and GWAS have demonstrated this cluster as relevant in the susceptibility of tobacco smoking, as well as in others psychiatric disorders and cognition. In the present study, eight polymorphisms in the gene cluster were analyzed in the susceptibility to smoking in patients with and without ADHD and in cognitive performance in patients with ADHD. The sample comprised 1118 individuals including smokers and nonsmokers with ADHD and smokers and nonsmokers from general population. Among these, in 313 smokers and nonsmokers with ADHD the cognitive performance was evaluated. Our results showed an association of two polymorphisms (rs578776 e rs3743078) with an increased risk for tobacco smoking only in patients with ADHD. Regarding cognition, another two polymorphisms (rs588765 e rs8023462) were associated with high and low cognitive performance, respectively. Moreover, the interaction between rs588765 polymorphism and smoking showed significant results, in which the positive effect of the polymorphism seems to be inhibited by nicotine use. Our results confirm the role of CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 gene cluster in tobacco smoking and cognition, and reinforce the role of ADHD as modulating tobacco smoking susceptibility