Synthèse d'analogues nucléotidiques visant l'inhibition de la Thymidylate Synthase Flavine-Dépendante

In recent years, WHO has warned against the major occurrence of bacterial resistance as a global public health problem. As such, the search for new enzymatic targets and the development of new antibacterials targeting them selectively is therefore an imperative challenge. The discovery of a new enzyme among the family of thymidylate synthases by Myllykallio’s team in 2002 and its study has made it a prime target for the design of new antibacterials by its sole presence in pathogenic bacteria, its structural dissimilarity with the classical thymidylate synthase enzyme and its singular mechanism involving a pair of oxido-reducingcofactors (NADPH / FAD).This manuscript, divided into three main parts, is initially interested in the metallocatalytic synthesis of new nucleotide analogues of FAD substituted on the central nitrogen by analkenyl phosphonate acyclic chain. In the second part, the manuscript deals with the translation of this same side chain on nitrogen N1 on a large panel of bicylic or tricyclic heteroaromatic base through two keyreactions: a regioselective alkylation under Vorbrüggen conditions and a cross metathesis step. Finally, th ethird part relates to the preparation of acyclonucleosides comprising a gem-difluoromethylphosphonatefunctional group which is known to be an isosteric and isoelectronic mimic of the phosphate group. The incorporation of this moeitie has allowed the synthesis of a small library of novel ANPs for anti-FDTS andanti-viral purposes.Ces dernières années, l’OMS a émis un signal d’alarme à propos de l’occurrence majeure de résistance bactérienne qui constitue un problème de santé publique global. A ce titre, la recherche de nouvelles cibles enzymatiques et le développement de nouveaux antibactériens ciblant ces dernières de manière sélective constitue alors un enjeu actuel impératif. La mise en évidence d’une nouvelle enzyme de la famille des thymidylates synthases par l’équipe de Myllykallio en 2002 et son étude a permis de faire de cette dernière une cible de choix pour la conception de nouveaux antibactériens par sa présence exclusive chez des bactéries pathogènes pour l’Homme, sa non-similarité structurelle avec l’enzyme thymidylate synthase classique et son mécanisme particulier mettant en jeu un couple de cofacteurs oxydo-réducteurs(NADPH/FAD). Ce manuscrit, divisé en trois grandes parties, s’intéresse dans un premier temps à la synthèse métallo-catalysé de nouveaux analogues nucléotidiques du FAD substitué sur l’azote centrale par une chaîne acyclique de type alkényle phosphonate. Dans un second temps, le manuscrit traite de la translation de cette même chaîne latérale sur l’azote N1 couplée à un large panel de base hétéroaromatiquebicyliques ou tricycliques par deux réactions clés : une alkylation régiosélective en conditions deVorbrüggen et une étape de métathèse croisée. Enfin, la troisième partie porte sur la préparation d’acyclonucléosides comportant un motif d’intérêt de type gem-difluoromethylphosphonate connu comme étant un mime isostérique et isoélectronique du groupement phosphate. L’incorporation de ce motif a permis la synthèse de petite librairie d’ANPs inédits à visée anti-FDTS et anti-virales