Fisiopatologia, caracterização clínica e laboratorial da leucemia mielóide crónica BCR-ABL positiva

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina área científica de Hematologia, apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraAs doenças mieloproliferativas (DMP) ou neoplasias mieloproliferativas (NMP) englobam um grupo de patologias da célula estaminal hematopoiética multipotente caracterizadas pela proliferação clonal de uma ou várias linhagens celulares na medula óssea (MO). Com os recentes avanços na área da biologia molecular, a classificação actual da Organização Mundial de Saúde (OMS) engloba, além das NMP crónicas clássicas (policitémia vera, trombocitémia essencial e mielofibrose), doenças como a Leucemia Mielóide Crónica BCR-ABL positiva (LMC), a Leucemia Neutrofílica Crónica, a Leucemia Eosinofílica Crónica, a Doença Sistémica dos Mastócitos e as NMP crónicas não classificáveis noutras doenças. A LMC é a NMP mais frequente (15% todas as leucemias dos adultos), representando 3% de todas as neoplasias malignas humanas. A sua incidência é de 6 a 10 casos por 100.000 habitantes por ano, sendo ligeiramente mais elevada no sexo masculino que no feminino. A idade do diagnóstico é habitualmente entre os 40 e 60 anos, embora possa ocorrer na infância (LMC juvenil). A LMC foi a primeira doença maligna em que se identificou uma anomalia cromossómica, o cromossoma Philadelphia (Ph). Este é o produto de uma translocação recíproca entre os cromossomas 9 e 22, a t(9;22)(q34;q11.2), que conduz à fusão sequencial do gene da região do grupo de quebra (BCR) no cromossoma 22q11.2 com o gene ABL localizado no cromossoma 9q34. O gene quimérico BCR-ABL resultante codifica uma proteína de fusão, BCR/ABL, com actividade de tirosina cinase constantemente activa. Apesar desta alteração ser predominante na linhagem neutrofílica, pode ser encontrada em todas as células da linhagem mielóide, assim como nalgumas células linfóides e endoteliais. O início da patologia é geralmente insidioso, apresentando sintomas de carácter inespecífico como astenia, anorexia, perda de peso, sudorese nocturna e dor ou massa abdominal (hepato e esplenomegália). O diagnóstico é muitas vezes feito através de um hemograma de rotina onde é observado leucocitose, à custa do aumento do número de granulócitos imaturos e maduros, trombocitose e anemia normocítica normocrómica ligeira. Na medula observa-se hipercelularidade com maturação hematopoiética. Posteriormente pode evoluir para falência medular com mielofibrose, hematopoiese ineficaz ou transformação para uma fase aguda blástica e posterior evolução para leucemia aguda. O objectivo da terapêutica da LMC é a erradicação de toda a população celular que contenha o transcrito BCR-ABL (remissão molecular completa) e por fim a cura. Neste sentido, existem diversas medidas terapêuticas, sendo de salientar como tratamento de primeira linha o Imatinib, um inibidor de tirosina cinases. A realização deste trabalho procura fazer uma revisão sobre o actual conhecimento da fisiopatologia, semiologia, diagnóstico clínico-laboratorial e terapêutica da LMC.Myeloproliferative disorders (MPD) include a group of pathologies of pluripotencial hematopoietic stem cell characterized by clonal proliferation of one or more cell lineages in the bone marrow (BM). With recent advances in molecular biology, the current classification of the World Health Organization (WHO) includes, in addition to classic chronic MPDs’ (polycythemia vera, essential thrombocythemia and myelofibrosis), diseases such as chronic myeloid leukemia BCR-ABL positive (CML), the Chronic Neutrophilic Leukemia, Chronic Eosinophilic Leukemia, Mastocytosis NMP not classifiable in other chronic diseases. The CML is the most frequent MPD (15% of all adult leukemias), representing 3% of all human cancer malignancies. Its incidence is 6 to 10 cases per 100,000 inhabitants per year, being slightly higher in males than in females. The age of diagnosis is usually between 40 and 60 years of age, although it may also occur in childhood (juvenile CML). CML was the first malignancy disease in which it was identified a chromosomal abnormality, the Philadelphia chromosome (Ph). This is the product of a reciprocal translocation between chromosomes 9 and 22, the t(9; 22) (q34; q11.2), which results in a fusion sequence of the breakpoint cluster region (BCR) gene on chromosome 22q11.2 with the ABL gene located on chromosome 9q34. The resulting chimeric gene BCR-ABL encodes a fusion protein, BCR-ABL, with tyrosine kinase activity which is constantly active. Despite this alteration being predominant in the neutrophilic lineage, it may be found in all cells of the myeloid lineage, as well as some lymphoid cells and endothelial cells. The onset of the disease is usually insidious, presenting nonspecific symptoms such as asthenia, anorexia, weight loss, night sweats, and pain or abdominal mass (splenomegaly and hepatomegaly). The diagnosis is often done through a routine blood test where leukocytosis is observed at the expense of increasing the number of mature and immature granulocytes, thrombocytosis and mild normochromic normocytic anemia. In bone marrow hypercellularity is observed with hematopoietic maturation. However, Bone Marrow may often later progress into failure with myelofibrosis, ineffective hematopoiesis or transform into an acute blast phase. The object of therapy of CML is the eradication of the entire population of cells containing the BCR-ABL transcript (complete molecular remission) and the eventual cure. In this line of therapy, there are several other therapeutic measures, emphasizing imatinib, a tyrosine kinase inhibitor as a first line treatment. The realization of this thesis seeks to review the overall current knowledge on the pathophysiology, clinical and laboratorial diagnosis and therapy of CML