Relevance of the placental transporters on the control of the fetal exposure to xenobiotics

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de FarmáciaA utilização de fármacos durante a gravidez é controversa, uma vez que estes são essenciais para tratamento agudo ou crónico das gestantes ou de doenças fetais mas, por outro lado, poderão levar ao surgimento de anomalias congénitas ou efeitos adversos na mulher grávida.A placenta humana controla o desenvolvimento fetal e funciona como a interface entre a mãe e o feto, estando envolvida no transporte de nutrientes, oxigénio e xenobióticos da mãe para o feto e dos resíduos fetais para a circulação materna. Na placenta existem duas superfamílias de transportadores, os transportadores ATP-binding cassette (ABC) e os transportadores de soluto (SLC), alguns dos quais se encontram estrategicamente posicionados para restringir o acesso de xenobióticos ao feto, mantendo- os na circulação materna. Dessa forma, o estudo das interações dos fármacos com estes transportadores assume importância clínica.Porém, a participação de mulheres grávidas em ensaios clínicos levanta questões éticas, pelo que este grupo raramente é incluído, com exceção se o medicamento for destinado especificamente para as mesmas. O facto de as mulheres grávidas não participarem nestes estudos origina falta de informação sobre a utilização de fármacos na gravidez, por isso no momento da introdução do medicamento no mercado apenas existe informação da fase pré-clínica em animais.Assim, o objetivo desta monografia é abordar a localização, função, polimorfismos e relevância dos transportadores placentários no controlo da exposição fetal a xenobióticos. Como estes transportadores controlam a concentração de xenobióticos que passa a placenta, torna-se imperativo estudá-los, de forma a identificar os seus substratos e inibidores, e minimizar o risco a que o feto está sujeito.Serão ainda referidos os modelos experimentais utilizados até ao momento para avaliar a passagem dos fármacos através da placenta.The use of drugs during pregnancy is controversial, since these are essential for the acute or chronic treatment of pregnant woman or fetal diseases, but, on the other hand, may lead to the appearance of congenital anomalies or adverse effects on the pregnant woman.The human placenta controls fetal development and works as an interface between the mother and the child, being involved in the transport of nutrients, oxygen and xenobiotics from the mother to the fetus and of fetal residues to the maternal circulation. At the placenta there are two large families of transporters, the ATP-binding cassette transporter (ABC) and the solute carrier (SLC), some of which are strategically positioned to limit the access of xenobiotics to the fetus by keeping them in the maternal circulation. Therefore, the study of the interaction between drugs and these transporters has clinical importance.However, since the participation of pregnant woman in clinical trials raises ethical questions, this group is rarely included, except if the drug is specifically destined for them. Since pregnant woman do not participate in these trials, this leads to a lack of information about drug use during pregnancy and when a drug enters the market there is only data from the pre-clinical phase with animals.Thus, the purpose of this monograph is to discuss the localization, function, polymorphisms, and relevance of the placental transporters on the control of the fetal exposure to xenobiotics. As these transporters control the concentration of xenobiotics that cross the placenta, it becomes imperative to study them in order to identify their substrates and inhibitors, and minimize the risk to which the fetus is subjected.The currently used experimental models to evaluate the passage of drugs across the placenta will also be mentioned