Role of mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress in insulin resistance

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de FarmáciaA Diabetes Mellitus é uma das doenças emergentes do século XXI, caraterizada por uma hiperglicemia crónica. Esta poderá ser devida a uma deficiência na secreção de insulina, uma deficiência na ação da própria insulina, podendo em alguns casos resultar da conjugação de ambas. Como complicações, a hiperglicemia pode conduzir a neuropatias, retinopatias, nefropatias e doenças cardiovasculares ou em casos mais graves à morte. Neste seguimento, é importante tanto diagnosticar a doença precocemente, como também melhorar a terapêutica farmacológica para desta forma garantir o bem-estar e saúde do doente. Existem vários tipos de Diabetes Mellitus, das quais se destacam a diabetes do tipo 1 e a diabetes do tipo 2. Na diabetes do tipo 2 o organismo apesar de ser capaz de produzir insulina, ou é resistente à mesma ou não a consegue excretar, diminuindo, assim, a sua eficácia. A nível molecular, a resistência à insulina explica-se por alterações da sua via de sinalização. Isto traduz-se não só em alterações do recetor de insulina e do transportador de glicose, como também em modificações nas moléculas de sinalização. Existem inúmeros fatores que podem estar na origem das referidas alterações, nomeadamente alguns tipos de stress metabólico quer a nível hepático e quer muscular, tais como a acumulação lipídica, a inflamação, o stress oxidativo, a disfunção mitocondrial e o stress do retículo endoplasmático.Alguns estudos têm vindo a apontar alterações fisiológicas na mitocôndria como determinantes na diminuição da sensibilidade à insulina quer no músculo esquelético quer no fígado, uma vez que comprometem as suas funções primárias, vias de regulação e proteínas antioxidantes. Por outro lado, também ao nível do reticulo endoplasmático se tem observado que a resposta a proteínas mal enoveladas poderá levar a ativação de várias vias, como ativação de quinases e de fatores de transcrição, que por sua vez irão alterar a sinalização da insulina. Assim, conclui-se que tanto a mitocôndria como o retículo endoplasmático têm surgido como novo horizonte na descoberta da fisiopatologia da diabetes e da sua terapêutica, uma vez que são importantes em inúmeros processos celulares, contribuindo para a homeostase da célula e de todo organismo.Diabetes Mellitus is one of the emerging diseases of the 21st century, characterized by chronic hyperglycaemia. This can be explained due to a deficiency in insulin secretion, insulin action or in some cases, may result from the combination of both. As complications, hyperglycaemia can lead to neuropathies, retinopathies, nephropathies and cardiovascular diseases, or even lead to death. For these reasons, it is important not only to diagnose the disease early but also to improve the pharmacologic treatment to assure the patient’s well-being and health. There are several types of diabetes, among which stand out the type 1 diabetes and the type 2 diabetes.~In the type 2 diabetes the body is capable to produce insulin, however either is resistant to it or cannot excrete it, therefore its effectiveness is decreased. At molecular level, the insulin resistance can be explained by variations in the insulin signalling pathway. This is triggered not only by variations of the insulin receptor and glucose transporter but also by modifications in the signalling molecules. There are several factors that may lead to these changes, namely some types of metabolic stress, both hepatic and muscular, such as lipid accumulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress.Some studies have pointed out the physiological changes in mitochondria as determinants in decreasing the insulin sensitivity in skeletal muscle and liver, since they compromise the primary functions, quality control regulation pathways and antioxidant proteins. In the other hand, the studies about the endoplasmic reticulum stress has been shown that the unfolded protein response will lead to activation of several pathways, such as activation of kinases and transcription factors, which will change the insulin signalling. Therefore, the mitochondria and the endoplasmic reticulum have emerged as new horizon in the discovery of the diabetes physiopathology and its therapeutics, since they are very important in several cellular processes, contributing to the cell homeostasis and the whole organism