Effects of bariatric surgery on glycation and vascular remodeling in an obese diabetic animal model.

Dissertação de Mestrado em Bioquímica apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaIntroduction and objectives: Adipose tissue dysfunction in obesity may result from inadequate irrigation during its expansion, with hypoxia, vascular dysfunction, inflammation and alteration of secretoma, leading to the development of complications, like insulin resistance and type 2 diabetes. One of the most effective therapeutic strategies in obesity associated with type 2 diabetes is bariatric/metabolic surgery, which contributes to glucose metabolism and insulin sensitivity improvement. However, the mechanisms by which bariatric surgery improves adipose tissue function and consequently metabolic balance are not known. Then, our aim was to evaluate the impact of bariatric/metabolic surgery, vertical gastrectomy sleeve (VSG), on the glycation and the remodeling mechanisms of adipose tissue vascularization in an obese diabetic animal model.Material and Methods: We used Wistar rats fed normal diet (Wistar) and non-obese type 2 diabetic Goto-Kakizaki (GK) that were divided into 4 groups: GK with normal diet (GKSD), GK with obesity induced by a high fat diet + sucrose (GKHFD), obese GK who underwent vertical gastrectomy (GKHFDSl) or sham surgery (GKHFDSh), at 4 months (n = 8/group). Fasting glucose and lipid blood levels were determined, and insulin and glucose tolerance and HOMA index (at 4 and 6 months old) were evaluated, as well as several parameters associated with insulin signaling and mechanisms of vascular remodeling of the epididimal adipose tissue by Western Blotting.Results: The diet rich in fat and sucrose aggravated glucose intolerance and insulin resistance and increased triglycerides and cholesterol blood levels in diabetic rats (GKHFD). In the VSG group (GKHFDSl), body and adipose epididymal tissue weight decreased, according to food intake reduction; it was also observed an improvement of glucose tolerance, insulin sensitivity and resistance and lipid profile. In the adipose tissue of rats submitted to sleeve surgery, the expression of PPARϒ, perilipin A, GLUT-4, glyoxalase-1 and other parameters related with vascularization and tissue irrigation, like VEGF, FGFR, CD31, AT-1, PAI-1 and eNOS was enhanced. In this same group we observed increased expression of GLP-1R.Conclusions: Improved metabolic profile and insulin sensitivity and resistance is associated with alterations in remodeling and vascular function of epididymal adipose tissue and involves increased detoxification mechanisms and GLP-1 action in this tissue. These effects may explain, at least in part, the rapid improvement of glycemic balance in type 2 diabetic patients after bariatric surgery.Introdução e objetivos: A disfunção do tecido adiposo na obesidade pode resultar da inadequada irrigação aquando da sua expansão, ocorrendo hipóxia, disfunção vascular, inflamação e alteração dos produtos de secreção, levando ao desenvolvimento de complicações nomeadamente, resistência à insulina e diabetes tipo 2. Uma das estratégias terapêuticas mais eficientes na obesidade associada à diabetes tipo 2 é a cirurgia bariátrica/metabólica, que contribui para uma melhoria do metabolismo da glicose e da sensibilidade à insulina. No entanto, os mecanismos pelos quais a cirurgia bariátrica melhora a função do tecido adiposo e consequentemente o equilíbrio metabólico não são conhecidos. Assim, o nosso objetivo foi avaliar de que modo a cirurgia bariátrica/metabólica, nomeadamente a gastrectomia vertical/ sleeve (VSG), afeta a glicação e os mecanismos de remodelação da vascularização do tecido adiposo num modelo animal diabético obeso.Material e Métodos: Foram utilizados ratos Wistar alimentados com dieta normal (Wistar) e ratos Goto-Kakizaki (GK) diabéticos tipo 2 não obesos divididos em 4 grupos: GK com dieta normal (GKSD), GK com obesidade induzida por uma dieta rica em gordura + sacarose (GKHFD), GK obesos submetidos, aos 4 meses, a VSG (GKHFDSl) ou cirurgia sham (GKHFDSh) (n=8/grupo). Foram determinados em jejum os níveis sanguíneos de glicose e lípidos, e avaliada a tolerância à insulina e à glicose e o índice de insulino-resistência, aos 4 e aos 6 meses de idade, bem como parâmetros associados à sinalização da insulina e aos mecanismos de remodelação da vasculatura do tecido adiposo epididimal, através de Western Blotting.Resultados: A dieta enriquecida em gordura e sacarose agravou a intolerância à glicose e a resistência à insulina e aumentou os níveis sanguíneos de triglicerídeos e colesterol nos ratos diabéticos (GKHFD). No grupo VSG (GKHFDSl) observou-se diminuição do peso corporal e do tecido adiposo epididimal concomitante com a redução da quantidade de ração ingerida; observou-se também melhoria da tolerância à glicose e de sensibilidade e resistência à insulina e os níveis sanguíneos de lípidos. No tecido adiposo dos ratos submetidos à cirurgia sleeve, verificou-se um aumento da expressão de PPARϒ, perilipina A, GLUT-4, glioxalase-1 e de outros parâmetros relacionados com a vascularização e irrigação do tecido, nomeadamente, VEGF, FGFR, CD31, AT-1, PAI-1 e eNOS. Neste mesmo grupo observámos um aumento da expressão do GLP-1R.Conclusões: A melhoria do perfil metabólico e da sensibilidade e resistência à insulina associa-se a alterações da remodelação e da função vascular do tecido adiposo epididimal e envolve o aumento dos mecanismos de destoxificação e da ação do GLP-1 no mesmo tecido. Estes efeitos podem explicar, pelo menos em parte, a melhoria rápida do equilíbrio glicémico nos doentes diabéticos tipo 2, após cirurgia bariátrica