Preparation of ophthalmic inserts for controlled drug delivery

Dissertação de Mestrado Integrado em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaAs patologias do foro ocular podem surgir em qualquer altura da vida, sendo muitas delas assintomáticas desencadeando danos que, muitas vezes, se podem tornar irreversíveis.Quando as patologias são detetadas numa fase avançada, os indivíduos podem ter que ser sujeitos a intervenção cirúrgica. Após esta, a administração de colírios torna-se uma necessidade, sendo tomados durante curtos períodos de tempo de modo a restabelecer o ambiente ocular. No âmbito desta problemática, surgiu o interesse em criar um inserto – um dispositivo biocompatível e confortável para o utilizador, com inserção retro palpebral e que, após intervenção cirúrgica, tenha capacidade de libertar um ou mais fármacos de forma controlada por períodos de uma a quatro semanas. Os insertos, do latim inserere, são os dispositivos oftálmicos mais antigos, havendo relatos desde o século XIX. Têm consistência sólida ou semissólida, sendo normalmente usados em aplicação tópica, tendo como veículo de difusão do(s) fármaco(s) um polímero. Assim, pretende-se criar um inserto polimérico insolúvel que nele tenha contido dois fármacos em simultâneo: Flurbiprofeno (Flb), um anti-inflamatório e Moxifloxacina (Mx), um antibiótico, que se libertem ao longo de determinado período de tempo pré-estabelecido, por mecanismo de difusão. Estes fármacos serão colocados em camadas num dispositivo arredondado denominado inEYE, onde se esperam obter perfis de libertação distintos para cada fármaco e adequados ao tratamento do indivíduo. Para tal, fez-se um estudo de libertação controlada dos fármacos in vitro avaliando-se a sua viabilidade. O meio de libertação utilizado foi uma solução tampão de fosfato, PBS (do inglês Phosphate Buffered Saline), que mimetiza o meio extracelular. Vários materiais com diferentes composições de PEG e PCL (polietilenoglicol e policaprolactona, respetivamente) foram testados, através da incorporação de fármacos na sua matriz ou num núcleo central, avaliando-se o seu perfil de libertação, podendo assim concluir qual a composição de polímero e tamanho do inEYE adequados para o tratamento pretendido, bem como qual a melhor forma de incorporar os fármacos e a sua quantidade.Numa primeira etapa incorporou-se um fármaco por inserto, tendo-se estudado a percentagem de libertação deste ao longo do tempo. Foi também analisada a capacidade de inchaço (swelling), capacidade de absorção de água por parte destes insertos, bem como a perda de massa. Os insertos foram analisados por SEM, de modo a ser estudada a sua morfologia à superfície e no núcleo, avaliando a viabilidade de libertação de fármaco. Estudou-se ainda a capacidade de estes não quebrarem o filme lacrimal, através da medição da energia de superfície. Na segunda etapa, após ser conhecido o perfil de libertação de cada fármaco em separado, estudou-se a sua libertação conjunta no mesmo inserto e avaliou-se o seu perfil de libertação, bem como tempo e percentagem de libertação dos mesmos.Relativamente à libertação pretende-se que os insertos libertem 9 mg de Mx (antibiótico), com perfil constante e 0,24 mg de Flb (anti-inflamatório), com libertação “Fickiana”, durante um mês. Conclui-se que a composição adequada foi a do polímero com 20% PEG 600 dado que em 18 dias libertou toda a Mx, embora a libertação esteja a ser mais rápida do que o desejado. Relativamente ao Flb, houve problemas de reprodutibilidade, não se podendo concluir sobre a sua libertação. Este polímero apresentou um caráter moderadamente hidrofílico nos testes de swelling, um baixo índice de degradação, o que traz vantagens pois menos compostos liberta para o globo ocular. Na caraterização por absorção de água teve um aumento de tamanho aceitável, no sentido em que não causará mais incómodo ou irritação ocular devido a pequeno aumento de volume que sofre com a entrada de água. No entanto, existe a possibilidade de este inserto provocar alguma irritação ocular devido à quebra do filme lacrimal pois as energias de superfície do filme lacrimal e do inserto são distintas. A alteração da superfície do inserto, recorrendo ao revestimento com outros polímeros, poderá resolver esta questão.The pathologies of the ocular forum can appear at any time of life, being many of them asymptomatic triggering damages that, many times, can become irreversible.When the pathologies are detected at an advanced stage, individuals may have to undergo surgical intervention. After this, the administration of eye drops becomes a necessity, being taken over short periods of time in order to restore the ocular environment.Within the scope of this problem, the interest arose in creating an insert – a biocompatible and comfortable device for the user, with a retro eyelid insertion and that, after surgical intervention, has the ability to release one or more drugs in a controlled manner for periods of one to four weeks. The inserts, from the latim inserere, are the earliest ophthalmic devices, having been reported since the 19th century. They have a solid or semi-solid consistency and are commonly used in topical application, having a polymer as the vehicle of diffusion of the drug(s).Thus, it is intended to create an insoluble polymer insert which contains two drugs simultaneously: Flurbiprofen (Flb), an anti-inflammatory and Moxifloxacin (Mx), an antibiotic, which are released over a predetermined period of time by diffusion mechanism. These drugs will be layered in a rounded device called inEYE, where it is expected to obtain distinct release profiles for each drug and suitable for the treatment of the subject.For this, a controlled release study of the drugs was carried out in vitro evaluating their viability. The release medium used was a phosphate buffered saline, PBS, which mimics the extracellular medium. Various materials with different compositions of PEG and PCL (polyethylene glycol and polycaprolactone, respectively) were tested, by incorporating drugs into their matrix or into a central core, evaluating their release profile, thus being able to conclude which polymer composition and size of the inEYE are suitable for the intended treatment, as well as which is the best way to incorporate the drugs and their amount. In a first step a drug was incorporated per insert, being the percentage of release of this drug studied over time. It was also analyzed the, swellability (swelling), capacity of water absorption by these inserts as well as the loss of mass. The inserts were analyzed by SEM, in order to study their surface and core morphology, evaluating the viability of drug release. It was also studied the ability of these not breaking the tear film, by measuring surface energy. In the second step, after the release profile of each drug was known separately, their joint release was studied in the same insert and their release profile was evaluated, as well as the time and percentage of release. Regarding the release, the inserts are intended to release 9 mg of Mx (antibiotic), with constant profile and 0,24 mg of Flb (anti-inflammatory), with “Fickian” release, for one month. It is concluded that the suitable composition was that of the polymer with 20% PEG 600 given that in 18 days it released all the Mx, although it is a release for a faster than desired one. Concerning Flb, there were problems of reproducibility and it was not possible to conclude about its release. This polymer has a moderately hydrophilic character in the tests of swelling, a low rate of degradation, which brings advantages because less compounds releases to the eyeball. In the characterization by water absorption, had an increase of acceptable size, in the sense that it will not cause more discomfort or eye irritation due to the small swelling that suffers with the entrance of water. However, there is the possibility that this insert causes some ocular irritation due to tear film breaking because the surface energies of the tear film and the insert are distinct. The modification of the surface of the insert, using the coating with other polymers, could solve this question