Phase 0 clinical studies in the context of Clinical Trials: a new paradigm to consider?

Dissertação de Mestrado em Patologia Experimental apresentada à Faculdade de MedicinaDe acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), os ensaios clínicos são estudos desenhados para serem desenvolvidos em humanos ou grupo de humanos com o intuito de avaliação dos efeitos e resultados de uma ou mais intervenções sobre a saúde dos mesmos. As exigências de pesquisa farmacêutica enfrentam novos desafios alicerçados a novas demandas terapêuticas e é um facto que, o desenvolvimento de novos fármacos pressupõe estudos que exigem processos morosos e dispendiosos. No sentido de se alcançarem níveis de eficiência e efectividade mais promissores, a Food and Drug Administration (FDA), apresentou um novo conceito de estudos denominados Estudos Clínicos de Fase 0. A presente dissertação pretende realizar um estudo detalhado do estado da arte acerca desta nova abordagem de investigação científica de fármacos, enfatizando as suas principais aplicações, potencialidades e especificidades com enfoque ainda, no estudo do seu enquadramento regulamentar, legal e ético. Dado o potencial promissor desta nova visão de investigação, urge a necessidade de compilação de dados que possam garantir um maior aprofundamento da temática em causa e sua transposição para a realidade de investigação actual e futura, particularmente no contexto da investigação clínica em Portugal. Como metodologia foi realizada uma revisão sistemática da literatura. Foram efectuadas pesquisas em diversos motores de busca e bases de dados eletrónicas, B-On e Pubmed, com os descritores-chave: "clinical trial" AND "phase 0" AND "microdosing or microdose", em cada pesquisa foram definidos como filtros de restrição, a apresentação de artigos somente em inglês, português e espanhol e com disponibilização de resumo/abstract para consulta prévia. A revisão de literatura foi restrita a um período temporal de 10 anos (2007 a 2017). Assim, para realização da presente revisão foram integrados 40 artigos. Pelos resultados alcançados foi possível concluir-se que, os estudos clínicos de Fase 0 caracterizam-se por serem estudos exploratórios de uma nova droga, realizados em humanos antes do início da Fase 1. São estudos realizados antes dos estudos típicos de escalada de dose, segurança e de tolerância de uma nova droga, que tipicamente caracterizam o início dos estudos clínicos tradicionais. Estes estudos não apresentam qualquer finalidade terapêutica e/ou diagnóstica e são sobretudo desenvolvidos com o intuito de se conhecer o perfil farmacocinético e farmacodinâmico de um determinado composto nos seres humanos. Os dados recolhidos por meio dos estudos de Fase 0 centrar-se-iam assim na optimização de ensaios alvo, na exploração de dados farmacocinéticos de fármacos candidatos e sua biodisponibilidade, na validação do conceito de estudos de microdosagem e, consequentemente, na determinação da relação entre o perfil farmacocinético e farmacodinâmico do fármaco através da averiguação das suas propriedades de biodistribuição, perfil de selectividade do receptor e validação de biomarcadores para efeitos de modulação do alvo. Por meio da recolha destes dados seria possível então acelerar o processo de tomada de decisão “go versus no go” na tomada de decisão acerca da continuidade do estudo de um novo composto. Os estudos clínicos de fase 0 atendendo a tais endpoints permitiriam condensar o cronograma geral de desenvolvimento, melhorar a taxa de sucesso e economizar recursos valiosos quer para o doente quer para a própria indústria farmacêutica. Foi possível também constatar-se alguns inconvenientes inerentes à sua mesma realização como a falta de qualquer intenção terapêutica e diagnóstica e o potencial de toxicidade. Ainda no que concerne aos estudos de microdosagem, a não-linearidade pode surgir como um constrangimento à extrapolação e validação científica alcançada nos estudos de fase 0. Contudo foi possível constatar-se a existência de alguns estudos com resposta favorável à incorporação dos estudos de fase 0 como, o estudo do composto ABT-888 e da comparação de microdose/dose terapêutica dos fármacos Claritromicina, Sumatriptano, Propafenona, Paracetamol e Fenobarbital. Quanto aos desafios éticos, estes não são por si só um impedimento ao seu desenvolvimento mas carecem de uma reflexão crítica e ética dos principais princípios inerentes à investigação clínica. Concluindo, os estudos de Fase 0 foram entendidos como uma abordagem contemporânea e desafiadora ao modelo tradicional de investigação de novos fármacos até então instituído. Surge como uma importante promessa na aquisição e consolidação dos principais dados de farmacologia necessários ao estudo da validade de um novo composto. Pelo alcance expectável, é reforçada a ideia de que, estes não devem ser entendidos como uma mera “ferramenta” analítica predictiva mas sim, como toda uma nova estratégia de olhar da interação humano-fármaco.According to the World Health Organization (WHO), clinical trials are studies designed to be developed in humans or a group of humans in order to evaluate the effects and results of one or more interventions on their health. The demands of pharmaceutical research face new challenges based on new therapeutic demands and it is a fact that the development of new drugs presupposes studies that require costly and time-consuming processes. In order to achieve more promising levels of efficiency and effectiveness, the Food and Drug Administration (FDA) presented a new concept of studies called Phase 0 Clinical Studies. This dissertation intends to carry out a detailed study of the state of the art about this new approach of scientific research of drugs, emphasizing its main applications, potentialities, and specificities with still focus, in the study of its regulatory, legal and ethical framework. Given the promising potential of this new research vision, there is an urgent need to compile data that can guarantee a deeper understanding of the subject matter and its transposition into current and future research reality, particularly in the context of clinical research in Portugal. As a methodology, a systematic review of the literature was carried out. We performed searches in several search engines and electronic databases, B-On and Pubmed, with the key descriptors: "clinical trial" AND "phase 0" AND "microdosing or microdose" in each search were defined as the presentation of articles in English, Portuguese and Spanish only and with abstract available for prior consultation. The literature review was restricted to a time period of 10 years (2007 to 2017). Thus, for the accomplishment of the present revision, 40 articles were integrated. Based on the results, it was possible to conclude that the Phase 0 clinical studies are characterized as exploratory studies of a new drug, performed in humans before the beginning of Phase 1. These studies were carried out prior to the typical studies of dose escalation, safety, and tolerability of a new drug, which typically characterize the onset of traditional clinical studies. These studies do not have any therapeutic and/or diagnostic purpose and are mainly developed in order to know the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of a certain compound in humans. The data collected through the Phase 0 studies would thus focus on the optimization of target assays, the exploration of pharmacokinetic data of candidate drugs and their bioavailability, on the validation of the concept of microdosing studies and, consequently, on the determination of the ratio between the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of the drug by ascertaining its biodistribution properties, receptor selectivity profile and validation of biomarkers for the purpose of target modulation. By collecting these data, it would be possible to accelerate the "go versus no-go" decision-making process when deciding whether to continue the study of a new compound. Phase 0 clinical trials addressing such endpoints would allow to condense the overall development schedule, improve the success rate, and save valuable resources for both the patient and the pharmaceutical industry itself. Some drawbacks inherent to the same realization were also found, such as the lack of any therapeutic and diagnostic intention and the potential for toxicity. Still, with regard to microdosing studies, non-linearity may appear as a constraint to the extrapolation and scientific validation reached in the phase 0 studies. However, it was possible to verify the existence of some studies with a favorable response to the incorporation of phase studies Such as the ABT-888 compound study and the microdose / therapeutic dose comparison of the drugs Clarithromycin, Sumatriptan, Propafenone, Paracetamol, and Phenobarbital. As for ethical challenges, these are not in themselves an impediment to their development but lack a critical and ethical reflection of the main principles inherent in clinical research. In conclusion, the Phase 0 studies were understood as a contemporary and challenging approach to the traditional model of new drug research hitherto instituted. It appears as an important promise in the acquisition and consolidation of the main pharmacology data needed to study the validity of a new compound. From the expected reach, the idea is reinforced that these should not be understood as a mere predictive analytical "tool", but rather as a whole new strategy of looking at human-drug interaction