Machado-Joseph's Disease in Central Portugal: genotype and phenotype considerations

Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaA Doença de Machado Joseph (DMJ) é uma doença de poli-glutaminas herdada de forma autossómica dominante, de aparecimento tardio, com incapacidade funcional progressiva e morte entre a 5ª e 6ª década de vida. Portugal é um país com prevalência elevada da doença: no continente representam 56 % de todas as ataxias AD, correspondendo a uma prevalência de 3,1/100000 habitantes, e de 41,6/1000000 habitantes na região dos Açores. A prevalência da doença na região centro é a mais alta em Portugal Continental (2,4-7,8 por 100000 habitantes), estando atualmente estudadas e descritas muitas famílias nesta região, que são seguidas na consulta de Neuro-genética dos CHUC. Clinicamente, a doença manifesta-se usualmente entre os 35 e os 40 anos, com um quadro muito variável mesmo entre membros de uma mesma família: quadro de ataxia progressiva, disartria, instabilidade postural, nistagmos, retração palpebral e fasciculações musculares faciais e distonia.Este projeto terá então como objetivo a caracterização genética e fenotípica das famílias com DMJ na região centro, procurando estudar e caracterizar a hereditariedade das expansões dentro de uma família e correlacionar as características genéticas individuais com as manifestações fenotípicas e a idade de aparecimento da doença. Este estudo familiar é importante uma vez que existe uma relação entre o tamanho da expansão (número de repetições) e a precocidade de aparecimento e severidade da doença. Assim, é possível, estudando as famílias, procurar elementos que, por razões de hereditariedade, estão em risco de sofrer a doença e proceder ao seu estudo genético, para efeitos de cálculo de risco e probabilidade de sofrer a doença e de a passarem aos seus descendentes. Foram analisados 91 indivíduos com diagnóstico de DMJ seguidos na consulta de Doenças Neurogenéticas do Centro Hospitalar da Universidade de Coimbra (CHUC) para caracterização demográfica, genotípica (número de repeats do alelo wild type, do alelo mutado e transmissão parental) e caracterização fenotípica (sintoma de apresentação, Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) e Montreal Cognitive Assessment (MoCA)). Na população em estudo verificou-se uma relação inversa estatisticamente significativa entre o número de repeats do gene ATXN 3 e a idade de início dos sintomas, sendo o sintoma de apresentação mais frequente a ataxia da marcha e o desequilíbrio. Os doentes com maior número de repeats (num intervalo de 63-81 repeats) apresentaram ainda uma maior deterioração do score SARA e probabilidade de transmissão paterna da doença, apesar de na população em estudo a transmissão ser essencialmente materna. Não foi encontrada uma relação entre o score MoCA e o número de repeats do alelo mutado. Fica em aberto a possibilidade de estudo mais aprofundado dos repeats do alelo wild type para explicar as diferenças fenotípicas apresentadas entre doentes da mesma família e com o mesmo número de repeats.Machado Joseph disease (MJD) is an autosomal dominant inherited disorder insered in the polyglutamine disorders, with mild age beginning, progressive incapacity and death in the 5th and 6th decades of life.Portugal is a country with high disease: there are no continents with 56% of all statistics, corresponding to a prevalence of 3.1 / 100,000 inhabitants, and 41.6 / 1000000 inhabitants in the Azores region. The continental region (2.4-7.8 per 100000 inhabitants) is currently studied and found in the region, which are followed in the CHUC Neurogenetic consultation.Clinically, the disease usually manifests itself between the ages of 35 and 40, with a very variable picture among the members of the same family: progressive ataxia, dysarthria, postural instability, nystagmus, palpebral retraction and facial muscle fasciculations and dystonia.This case with there is a genetic and phenotypic characterization of self with DMJ in region center, seeking study and heredity from expansions within a family and correlation and genetic characteristics individuals with phenotypic manifestation and a age of early disease. This study is an opportunity that there is a relationship between the size of the expansion and a precocity of the look and severity of the disease. Thus, it is possible, studying as families, looking for elements that, for reasons of heredity, are at risk of suffering a disease and doing a genetic study, so that the risk of disease and the likelihood of suffering a disease and disease to their children.91 patients with MJD diagnosis, followed in CHUC’s Neurogenetic department were analysed for demographic, genotypic (wild type repeats and mutated repeats and parent inheritance) and phenotypic (presenting symptom, Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) and Montreal Cognitive Assessment (MoCA)) characterization. It was found an inverse correlation between the number of repeats of the ATX3 gene and the age of symptomatic presentation, with gait ataxia and balance disorders being the most frequent presentation symptoms. The patients with more repeats (in an interval between 63 and 81) had also a bigger SARA score deterioration and transmission of disease from the father, although in the remaining group the transmission was essentially from the mother. It was not found a relationship between the score MoCA and the number of repeats of the ATX3 gene. It remains in the horizon the possibility for a deeper study of the wild type’s repeats to explain the differences between individuals within the same family and with the same number of repeats