Preparação de adesivos cirúrgicos com acção farmacológica

Dissertação de Mestrado Integrado em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de CoimbraOs adesivos cirúrgicos são dispositivos médicos de valor indiscutível no encerramento de incisões e no processo de cicatrização de tecidos biológicos. Ao longo de várias décadas, estudos intensivos foram desenvolvidos para melhorar a eficácia dos adesivos cirúrgicos, em diferentes tecidos e condições de aplicação. As recentes evoluções tornaram-no um dispositivo revolucionário a utilizar em práticas cirúrgicas dada a rapidez de aplicação, a melhoria dos efeitos estéticos, o maior conforto oferecido ao paciente, a capacidade de atuar como sistema de libertação controlada de fármaco e a possibilidade de serem biodegradáveis, podendo ser absorvidos pelo organismo. No presente existem vários adesivos comercializados de origem natural e sintética, mas que ainda apresentam algumas limitações na sua aplicação, nomeadamente a libertação de subprodutos tóxicos, propriedades mecânicas inadequadas, risco de transmissão de doenças sanguíneas, risco de infeções, aplicação demorada, necessidade de remoção e degradação relativamente lenta. Uma solução para estas limitações centra-se no uso de polímeros biodegradáveis, biocompatíveis e fotoreticuláveis. Adesivos fotopolimerizáveis por meio da técnica de irradiação UV apresentam várias vantagens como: elevada velocidade de reação de cura, maior controlo das propriedades finais e controlo da temperatura de polimerização. No presente trabalho procurou-se desenvolver adesivos cirúrgicos que ofereçam uma maior adesão às superfícies de aplicação, maior rapidez no processo de aplicação e de cicatrização, uma melhoria nos resultados estéticos, maior conforto para o paciente, ausência de reações adversas, que apresentem propriedades antibacterianas, sejam biocompatíveis e biodegradáveis, possibilitando a sua absorção pelo organismo e capacidade de operar como sistema de libertação controlada de compostos ativos. Desta forma desenvolveram-se adesivos a partir de polímeros de base natural, óleo de rícino (OR) e sintética, policaprolactona diol (PCL) modificados com os monómeros metacrilato de 2-isocianoetilo (IEMA) e Laromer® LR 9000 (LAR), tendo vindo a ser explorado o uso de copolímeros à base de prepolímeros de PCL e OR para a preparação de novos adesivos cirúrgicos. Após a produção destes materiais visou-se incorporar um fármaco na estrutura dos mesmos, tendo sido utilizado como fármaco modelo a ofloxacina. Os adesivos produzidos foram caraterizados, para aferir várias propriedades que delimitam a sua aplicação na área biomédica, como a biocompatibilidade, capacidade de absorção de água, degradabilidade, adesão aos substratos, potencial hemolítico e trombogénico, bem como o seu comportamento enquanto sistema de libertação controlada de fármaco. A caraterização dos adesivos produzidos permitiu aferir que todos apresentaram caráter ligeiramente hidrofílico, dependente do monómero funcional e da quantidade relativa utilizada. No teste de adesão in vitro todos os materiais à exceção do material PCLIEMA( 1:2) apresentaram uma capacidade de adesão ao substrato eficaz dada a aplicação. Os valores de energias de superfície de todos os materiais foram inferiores aos apresentados pelas superfícies aderentes (pele e sangue), revelando a capacidade de adesão dos materiais ao tecido. A análise termogravimétrica (TGA) permitiu verificar a estabilidade térmica dos materiais quando sujeitos a temperaturas elevadas e determinar a temperatura de degradação ( ), que exibiu valores entre os 237,3 e os 298,0ºC. Pela técnica de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) avaliaram-se as temperaturas de transição vítrea ( ) de cada material, que apresentaram valores negativos de -75,8 a -71,1ºC. Toda esta análise térmica confirmou a estabilidade térmica dos materiais à temperatura fisiológica. Os materiais exibiram perdas de massa relativamente baixas no teste de degradação, tendo assumido uma perda máxima na ordem dos 11,7±0,1%, dependente do monómero funcional e da quantidade relativa utilizada, bem como da quantidade de OR aplicada na produção dos materiais. A técnica de microscopia eletrónica de varrimento (SEM) permitiu observar superfícies relativamente uniformes após a produção dos materiais e a formação de alguns poros após o processo de degradação. Todos os materiais exibiram caráter não-hemolítico e trombogénico, apresentando capacidade de promover a hemóstase e a coagulação do sangue. Os adesivos revelaram-se biocompatíveis pelo estudo de viabilidade celular, onde o copolímero OR-PCL-LAR(25/75) exibiu valores de viabilidade celular na ordem dos 102,0±0 e 109,0±2%. O estudo da atividade antibacteriana revelou que nenhum dos materiais exibiu potencial antibacteriano. No que respeita aos perfis de libertação de fármaco, o adesivo com 5% de fármaco incorporado revelou ser eficaz na libertação de fármaco por um período de 7 dias, tendo-se verificado a libertação de 52,0% do fármaco incorporado ao fim deste período. Os adesivos cirúrgicos desenvolvidos revelaram propriedades adequadas face a aplicação, bem como capacidade de incorporação e uma libertação controlada de fármaco. A produção de copolímeros de base PCL e OR revelou-se uma estratégia viável para o melhoramento do processo de degradação, favorável para uma aplicação interna.Surgical adhesives are medical devices of indisputable value in the closure of incisions and in the cicatrisation process of biological tissues. Throughout several decades, several intensive studies have been performed and developed in order to improve the effectiveness of surgical adhesives, in different type of tissues and conditions of application. Recent findings made them revolutionary surgical devices due to their ready-to-apply feature, reduction of aesthetic defects, comfort offered to the patient, potential to act as a controlled release vehicle for a drug and the possibility to be biodegradable, which can be absorbed by the organism. Nowadays there are several commercially-available adhesives of natural and synthetic source still presenting several limitations on their application/use, namely the release of toxic subproducts, inappropriate mechanical properties, risk of transmitted blood diseases, risk of infections, slow application, the need of further removal and relatively slow degradation. A possible solution of those limitations relies on the use of biodegradable, biocompatible and photocrosslinkable polymers which can enable the production of adhesives with improved biological properties. Photocrosslinkable adhesives by UV irradiation present several advantages such as higher cure reaction rate, greater control over its final properties and achievable control over polymerization temperature. In this work were developed surgical adhesives which can provide improved adhesion to the application surfaces, faster application process and enhanced cicatrisation process, improved aesthetic results, greater comfort to the patient, absence of adverse reactions, with antibacterial properties, which are biocompatible and biodegradable, allowing their absorption and or removal by the human body with the capability to act as a controlled release device vehicle for bioactive compounds. In this way, adhesives of natural basis, castor oil (OR) and of synthetic basis, polycaprolactone dyol (PCL), modified with the monomers 2- isocyanatoethyl methacrylate (IEMA) and Laromer® LR 9000 (LAR) were produced, it has been explored the use of PCL and OR prepolymers-based copolymers for the preparation of new surgical adhesives. After the production of these materials a drug was incorporated into their structure, being used as a model-drug, ofloxacin. The produced adhesives were characterized in order to assess several properties which limit their application in the biomedical field, such as biocompatibility, water absorption capacity, degradability, adhesion to substrates, non-haemolytic and thrombogenic character, required for this type of materials, as well as their behaviour as systems of controlled release of drugs. The performed characterization of the produced adhesives allowed to assess that all presented a slightly hydrophilic behaviour, depended on the functional monomer and on its relative proportion. By the in vitro adhesion test all the materials, except PCL-IEMA(1:2), presented an effective adhesion to the substrate, concerning the desired application. The obtained values for surface energy of all the produced materials were inferior to the ones presented by the adherent surfaces (skin and blood), revealing the capacity of the materials to adhere to the human tissue. Thermal analysis by Thermogravimetric analysis (TGA), allowed to confirm the thermal stability of the materials when subjected to high temperatures and to determine their degradation temperature ( ), which was between 237,3 and 298,0ºC. By differential scanning calorimetry (DSC) glass transition temperatures ( ) of each material were assessed, presenting negatives values between -75,8 to -71,1ºC. Thermal analysis confirmed the thermal stability of all the produced adhesives at the biological temperature. The materials presented relatively low mass losses, by the degradation test, reaching a maximum loss at 11,7±0,1%, and it was found to be dependent on the functional monomer and its relative amount as well as on the used OR amount in the production of the materials. By Scanning Electron Microscopy (SEM) analysis it was possible to observe relatively uniform surfaces after the production of the materials and the formation and appearance of several pores after the degradation process was initiated. All the materials presented a non-haemolytic and thrombogenic character, presenting capacity to promote haemostasis and blood coagulation. The produced adhesives were shown to be biocompatible, by the cell viability, in which the copolymer OR-PCL-LAR(25/75) showed values in the order of 102,0±0 and 109,0±2%. The antibacterial study revealed that none of the produced materials have bacterial potential. Concerning to the drug release profiles, the adhesive with 5% of incorporated drug was showed to be effective on the controlled release of drug over a 7 day period, having been reached a release of 52,0% of the incorporated drug at the end of that time period. The developed surgical adhesives presented suitable properties to the desired application, as well as the potential to be incorporated with a drug and act as a vehicle for controlled release of a drug. The production of PCL and OR-based copolymers revealed to be an effective strategy for the improvement on the degradation process, favourable to a surgical application