A BACE I como alvo terapêutico na Doença de Alzheimer

Monografia realizada no âmbito da unidade Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraA presente monografia tem como tema: “A BACE1 como alvo terapêutico na Doença de Alzheimer”. Atualmente, a Doença de Alzheimer (DA) é uma das doenças mais estudadas na área das neurociências e que maiores preocupações tem levantado, quer na comunidade científica, quer na sociedade em geral. A DA é uma doença neurodegenerativa progressiva, crónica, com um início insidioso e que atualmente não tem cura. A prevalência da DA tem vindo a aumentar na população, sendo considerada a principal causa de demência da atualidade. A DA teve o seu primeiro caso oficialmente diagnosticado em 1906 por Alois Alzheimer. Após décadas de estudo, os dois principais marcos desta patologia continuam a ser as placas extracelulares de peptídeo β-amilóide e as tranças neurofibrilares intracelulares de proteína tau hiperfosforilada, ambos presentes no tecido cerebral. Esta doença tem duas principais formas de manifestação: a forma familiar, que afeta os indivíduos numa fase mais precoce da vida (~45 anos) e a forma esporádica, a mais comum, que afeta predominantemente a população mais idosa (>60 anos). Os principais sintomas da doença podem incluir perdas de memória, começando pela memória a curto prazo, falhas de linguagem, descoordenação motora, incontinência e total dependência de outrem para a realização das tarefas quotidianas mais básicas. Atualmente, várias técnicas de diagnóstico têm sido desenvolvidas e já se consegue fazer um diagnóstico de DA com 90% de confiança. Só é possível fazer um diagnóstico 100% confiável através de exames histológicos post mortem. A terapêutica farmacológica atualmente disponível assenta em fármacos que controlam a sintomatologia da doença. É de extrema urgência e importância compreender os mecanismos moleculares por detrás desta patologia, quer para o desenvolvimento de técnicas de diagnóstico cada vez mais precisas e robustas, quer para o desenvolvimento de fármacos direcionados aos alvos cruciais na patogénese da doença. Atualmente estão a ser estudados diversos fármacos modificadores da doença e alguns deles estão já em ensaios clínicos. Os fármacos que estão a receber mais atenção pela comunidade científica são aqueles que impedem a elevação da concentração de Aβ a nível cerebral. É neste contexto que surge a BACE1, uma enzima com atividade β-secretase que está implicada na via amiloidogénica desta doença, levando, portanto, à formação do peptídeo Aβ. Ao serem desenvolvidos inibidores desta enzima, reduzir-se-á significativamente os níveis deste peptídeo neurotóxico, levando a melhorias no controlo da progressão da doença.The current monograph has as its theme: “The BACEI as therapeutic target in Alzheimer’s Disease”. Nowadays, Alzheimer’s Disease (AD) is one of the most studied diseases in the neuroscience field and it has been raising the biggest concerns, both in scientific community and in global society. AD is a progressive, chronic and neurodegenerative disease that presents an insidious onset, and currently it has no cure. The prevalence of AD in the population has been rising and it is now considered the main cause of dementia. AD had its first case officially diagnosed in 1906 by Alois Alzheimer. After decades of study, the two main hallmarks of this pathology are still the extracellular plaques of the β-amyloid peptide and the intracellular neurofibrillary tangles of the hyperphosphorylated tau protein, both present in cerebral tissue. This disease has two main forms of expression: the familiar form, that affects individuals at an early period of their lifetime (~45 years) and the sporadic form, the most common, that predominantly affects the elderly people (>60 years). The disease most common symptoms may include memory loss, starting with the short term memory, language flaws, motor incoordination, incontinence and a totally dependence on another to do the most basic daily tasks. Nowadays, several diagnostic techniques have been being developed and it is already possible to make an AD diagnostic with an accuracy of 90%. The only way of making a 100% reliable AD diagnostic is through post mortem histologic exams. The current available pharmacologic therapies rely on drugs that control the diseases’ symptomatology. It is of extremely importance to understand the molecular mechanisms behind this pathology, both for the development of more accurate and robust diagnostic techniques as also for the development of drugs directed to crucial targets involved in the disease pathogenesis. It is currently being studied several drug modifiers of the disease and some of them are already in clinical trials. The drugs that are receiving more attention by the scientific community are the ones that prevent the high concentration of Aβ peptide at cerebral level. In this context BACE1 arises, an enzyme with β-secretase activity implicated in the amyloidogenic pathway of the disease, leading to the formation of Aβ peptide. By developing BACE1 inhibitors, the levels of this neurotoxic peptide will be significantly reduced, leading to improvements in the control of disease progression