Orphan drugs : regulatory framework, market positioning and major development challenges and strategies

Dissertação de mestrado em Biotecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraOrphan Drug is a pharmaceutical product aimed at a rare disease. In the world, there are more than 6000 rare diseases; 80% of them are of genetic origin, and are often chronic and life-threatening debilitating conditions with extremely low prevalence for which there is no medication, diagnosis, prevention and/or satisfactory treatment. The availability of Orphan Drugs in the Market may depend on the legislation and regulations of each country individually and regulations including national Orphan Drug policies, Orphan Drug designation, Marketing Authorisation requirements. Therefore, it is very important to understand the Orphan Drug environment in order to improve research and policy development for the treatment of rare diseases. Currently, biotechnology can provide powerful tools to develop diagnostics and treatments for orphan diseases. Orphan drugs are highly innovative, especially compared to the new molecular entities that did not receive orphan designation. The number of orphan drugs approved each year appears to be increasing and orphan drugs obtained from biotechnology are gaining importance and market share, although orphan small molecules still dominate. Repatha® (evolocumab) – a human monoclonal antibody (mAb), which FDA granted the orphan drug designation for homozygous familial hypercholesterolemia in 2013, received marketing authorisation in 2015 for this orphan disease. As it exhibits an innovative mechanism of action and since its market forecast for 2020 is very significant, this new drug is presented in this thesis as a successful case study. In order to benefit from the regulatory and commercial incentives of orphan drug development, sponsors must be aware of the hurdles involved in developing drugs for rare diseases. Clinical trials involving therapies for rare diseases are challenging for various reasons, such as the very low or exceptionally reduced prevalence of these diseases, small and heterogeneous patient populations, difficulty in recruiting and high attrition rates during R&D processes. The present thesis discusses the main difficulties and challenges in developing an orphan drug, with particular focus on clinical development. In summary, the main objectives of this dissertation are: To provide a review of the regulatory framework from different Authorities around the world concerning Orphan Drug Designation; To evaluate biotechnology contribution in the development of drugs for rare diseases; To present the recently approved drug Repatha® (evolocumab) as a case study; To describe the specificities of Orphan Drug development, namely clinical development challenges and strategies.Um Medicamento Órfão é um produto farmacêutico que se destina a uma doença rara. No mundo existem mais de 6000 doenças raras; 80% das quais de origem genética, e que são condições debilitantes crónicas e/ou mortais. Tratam-se de doenças que apresentam uma prevalência extremamente baixa e para as quais não existe medicação, diagnóstico, prevenção e/ou tratamento satisfatório. A disponibilidade de Medicamentos Órfãos no mercado pode depender da legislação e regulamentação de cada país, incluindo a sua política nacional e o processo de designação de Medicamentos Órfãos e os requisitos de autorização de mercado. Assim, é muito importante compreender o enquadramento regulamentar dos Medicamentos Órfãos a fim de melhorar a investigação e a política de desenvolvimento destes produtos para Doenças Raras. Atualmente, a biotecnologia pode fornecer ferramentas importantes para o desenvolvimento de meios de diagnóstico e tratamentos para Doenças Raras. Medicamentos Órfãos são medicamentos altamente inovadores, especialmente quando comparados com as novas entidades moleculares que não receberam o estatuto de medicamento órfão. O número de Medicamentos Órfãos aprovados a cada ano tem vindo a aumentar e constatase que os medicamentos órfãos obtidos através da biotecnologia estão a ganhar importância e quota de mercado, apesar de os medicamentos órfãos de origem química ainda dominarem o mesmo. Repatha® (evolocumab) – um anticorpo monoclonal humano (MAB), ao qual a FDA concedeu a designação de Medicamento Órfão em 2013 para o tratamento de Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica, obteve a autorização de comercialização em 2015 para esta doença órfã. Dado que este fármaco apresenta um mecanismo de ação inovador e, uma vez que a sua previsão para 2020 é de um mercado muito significativo, este novo fármaco é apresentado nesta tese como um caso de estudo de sucesso. A fim de beneficiar dos incentivos regulamentares e comerciais atribuídos ao desenvolvimento de medicamentos órfãos, os promotores devem estar cientes dos obstáculos envolvidos no desenvolvimento destes medicamentos. Ensaios clínicos envolvendo terapias para doenças raras são um desafio por várias razões, tais como a prevalência muito baixa, ou, excecionalmente reduzida destas doenças, populações pequenas e heterogéneas de doentes, dificuldade no recrutamento e taxas de atrito elevadas durante os processos de R&D. A presente tese apresenta e discute as principais dificuldades e desafios no desenvolvimento de um medicamento órfão, com especial enfoque no desenvolvimento clínico. Em resumo, os principais objetivos desta tese são: Realizar uma revisão do enquadramento regulamentar das diferentes autoridades a nível mundial relativamente à atribuição da designação de medicamento órfão; Avaliar a contribuição da biotecnologia no desenvolvimento de medicamentos para as doenças raras; Apresentar, como caso de estudo, o fármaco recentemente aprovado Repatha® (evolocumab); Descrever as especificidades do desenvolvimento de medicamentos órfãos, nomeadamente os desafios e estratégias durante o desenvolvimento clínico