Metastização e cancro oral: fisiopatologia e implicações terapêuticas

Trabalho final do 5º ano com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de patologia geral) no âmbito do ciclo de estudos de Mestrado Integrado em Medicina Dentária apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.O cancro é a segunda causa de morte a nível mundial. Sabe-se que este resulta da perda dos mecanismos da regulação da homeostasia celular levando à proliferação celular descontrolada e/ou resistência das células à morte por apoptose. Quer a teoria da célula estaminal cancerígena, quer a da carcinogénese por etapas (iniciação, promoção e progressão), em que células mais diferenciadas acumulam alterações genéticas ou epigenéticas, que provocam a desregulação de genes que codificam proteínas envolvidas no crescimento, na divisão, na diferenciação e na morte celular por apoptose, tem sido aceites e defendidas para explicar o seu aparecimento. O cancro oral (CO) encontra-se entre os 10 mais diagnosticados no mundo, sendo o carcimona espinhocelular oral responsável por mais de 90% dos casos. Apesar dos avanços terapêuticos alcançados, a taxa de sobrevivência aos 5 anos não se alterou nos últimos 30 anos e é de aproximadamente 50%. A alta mortalidade desta patologia deve-se à sua grande capacidade invasiva e destrutiva dos tecidos vizinhos, com alterações profundas de funções como, por exemplo, a deglutição e a respiração, e à alta capacidade de se disseminar e metastizar, principalmente, para os nódulos linfáticos locoregionais e por vezes, também, para órgãos distantes, da sua origem primária. O CO apresenta uma incidência anual de 275.000 casos, sendo que dois terços dos casos ocorrem em países em vias de desenvolvimento. À semelhança de outros cancros, o risco de vir a sofrer de CO aumenta com a idade e, na maioria dos casos, ocorre em pessoas com idade superior a 50 anos. Actualmente é sabido que o cancro oral resulta de uma conjunção de vários factores, num processo multifásico. Existe uma forte componente individual e susceptibilidade genética, que estando estreitamente associada à exposição crónica a diversos factores de risco exógenos, como a alimentação, o tabagismo, o alcoolismo crónico, agentes infecciosos, como os vírus do papiloma humano, serotipo 16 (HPV-16), factores ocupacionais, entre outros, podem levar ao desenvolvimento do processo maligno. A realidade com que os clínicos se deparam, é a grande facilidade com que se desenvolvem metástases e a grande probabilidade de estas ocorrem na fase inicial da doença. A ocorrência de metástases é um dos melhores indícios que o clínico possui para determinar a agressividade e consequente sobrevivência do doente. Aproximadamente 30% dos doentes com cancro oral apresentam metástases, clinicamente detectáveis, quando é realizado o diagnóstico e, dos restantes cerca de 25% irão desenvolve-las num período de dois anos, por via sanguínea mas principalmente por via linfática. A metástase depende principalmente da alteração de dois processos fisiológicos, a angiogénese e os mecanismos de adesão celular. Vários estudos clínicos têm relacionado o aumento da expressão do VEGF-A em muitos casos de cancro, incluindo o CO, e o envolvimento positivo dos nódulos linfáticos em tumores sólidos. Os resultados não são claros, embora esta parece ser uma forte possibilidade de explicação do envolvimento positivo dos nódulos linfáticos no CO. Por outro lado a degradação da membrana basal é um passo fundamental para o processo de metastização, no CO. É imprescindível que as células tumorais possam aceder à corrente sanguínea, e para isso é importante a degradação da membrana basal, e como tal o papel das MMPs. Por fim, o aumento do EGFR é comum no cancro oral, e está associado a estádios avançados e à alta incidência de metástases no pescoço. O aumento da expressão de EGFR está associado à desregulação das vias que controlam os processos biológicos e, como tal é naturalmente aceite a sua influência na agressividade dos processos malignos, e consequentemente a um pior prognóstico da doença. O tratamento do CO nem sempre é satisfatório. Nos estádios precoces (I e II) o CO é tratado com recurso à cirurgia ou à radioterapia. Por outro lado nos estádios avançados (III e IV) o tratamento passa pela cirurgia associada à radioterapia. Hoje em dia existe um crescente corpo de evidência experimental que sugere que as estratégias anti-angiogénicas vão contribuir para o futuro do tratamento do cancro. Outras modalidades terapêuticas a serem estudadas, passam pela terapia alvo para a inibição do EGFR, também a terapia genica e a imunoterapia são áreas que necessitam de uma maior investigação. Esta revisão permite-nos concluir que apesar do grande esforço realizado, ao longo dos anos, para conhecer os mecanismos associados à carcinogénese oral e à metastização, estes são dois processos ainda pouco claros, o que nos leva a afirmar que é necessário um maior investimento na investigação desta entidade patológica o que, por seu lado, permitirá um diagnóstico mais precoce e que, no futuro, as opções e as intervenções terapêuticas se façam de uma forma mais dirigida e eficaz, contribuindo para a melhor da qualidade de vida dos doentes. Cancer is the second most common cause of death in the world. It is known that cancer arises from the loss of regulation mechanisms of cell homeostasis, leading to uncontrolled cell proliferation and/or resistance to cell death by apoptosis. Either cancer stem cell theory or multistage theory (initiation, promotion and progression), in which more differentiated cells accumulate genetic or epigenetic changes, leading to deregulation of protein encoding genes involved in growth, division, differentiation and cell death by apoptosis, have been accepted and defended to explain its origin. Oral cancer (OC) is one of the 10 most diagnosed cancers in the world, and oral squamous cell carcinoma is responsible for more than 90% of the cases. Despite the achieved therapeutic advances, the five year survival rate has not changed in the past 30 years and is approximately of 50%. The high mortality of this disease occurs due to its huge invasive and destructive capacity of surrounding tissues, with major functional changes such as swallowing and breathing, and due to the high capacity of spreading and metastasizing itself mainly, into local lymph nodes and sometimes also into distant organs from its primary origin. OC has an annual incidence of 275.000 cases, of which two thirds occur in developing countries. Like other cancers, the risk of having OC increases with age and, in most of the cases occurs in people over 50. Nowadays it is known that oral cancer arises from a set of factors, in a multi stage process. There is a strong individual and genetic susceptibility, which is closely related to chronic exposure to several exogenous risk factors such as food, smoking, chronic alcoholism, infectious agents, like human papillomavirus serotype 16 (HPV- 16), occupational factors, among others, and which may lead to the development of a malignant process. The reality that clinicians have to face is the ease with which metastases can be developed and the high probability of these occurring in the initial phase of the disease. The occurrence of metastasis is one of the best evidences that the clinician has to determine the aggressiveness and consequent patient’s survival. Approximately 30% of patients with oral cancer have clinically detectable metastases, when the diagnosis is made and for the rest around 25% of them will develop this disease in a period of two years by blood spread but mainly by lymphatic spread. Metastasis largely depends on the alteration of two physiological processes, angiogenesis and cell adhesion mechanisms. Several clinical studies have connected the increased expression of VEGF-A in many cancers, including OC, and the positive involvement of lymph nodes in solid tumors. The results are unclear, although this seems to be a strong possibility to explain the positive involvement of lymph nodes in OC. On the other hand the degradation of basement membrane is a key step in the metastization process, in OC. It is essential that tumor cells can enter the bloodstream, and for that it is important the degradation of basement membrane, and as such the role of MMPs. At last, but not least the increase of EGFR is common in oral cancer and is associated with advanced stages, and with the high incidence of metastases in the neck. EGFR increased expression is associated with deregulation of pathways that control biological processes and as such it is normal its influence in the aggressiveness of malignant processes, and consequently with a worse prognosis. OC treatment is not always satisfactory. In the early stages (I and II) OC is treated with surgery or radiotherapy. However, at advanced stages (III and IV) the treatment is made with surgery associated to radiotherapy. Presently there is a increasing body of experimental evidence suggesting that anti-angiogenic strategies will contribute for the future of cancer treatment. Further therapeutic modalities to be studied, are targeted therapies with EGFR inhibitors, Gene therapy and immunotherapy are also areas that need further research. This review allowed us to conclude that despite the great effort made over the years to understand the mechanisms associated with oral carcinogenesis and metastasis, are still unclear processes, which leads us to state the necessity of a greater investment in researching this pathology. This will allow that, in the future diagnostic and therapeutic interventions options will be made in a more directed and efficient way, contributing for a better patients quality of life