Estudos genéticos na esclerose múltipla

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina área científica de Neurologia, apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraA Esclerose Múltipla é uma doença inflamatória e degenerativa do Sistema Nervoso Central, cujo curso clínico varia consideravelmente entre os indivíduos afectados. Trata-se da doença desmielinizante mais comum do Sistema Nervoso Central em adultos jovens, predominando no sexo feminino. A sua prevalência em Portugal é de aproximadamente 50 por cada 100.000 indivíduos, já na Europa do Norte é de cerca 190 por cada 100.000 habitantes, afectando perto de 2.500.000 pessoas por todo o mundo. A Esclerose Múltipla é uma doença de tendência familiar, sendo o risco da doença significativamente maior nos indivíduos com familiares próximos afectados. Os indivíduos com Esclerose Múltipla têm uma probabilidade de 10 a 20% de terem um parente afectado, um valor significativo, maior do que seria de esperar numa doença que não tivesse qualquer componente genético. Além disso, esta patologia manifesta-se predominantemente na raça Caucasóide, sendo extremamente rara nos Negros e nos Orientais. A componente genética é susceptível de desempenhar um papel na determinação de quem está em risco de desenvolver Esclerose Múltipla, na sua progressão e na resposta à terapêutica. Ao contrário de outras doenças neurológicas, não foi, até à data, descrito qualquer modelo Mendeliano de transmissão da doença, o que dificulta o esclarecimento acerca da sua etiologia; não há famílias nas quais uma mutação num único locus ou região de um cromossoma seja responsável pelas manifestações clínicas da Esclerose Múltipla, sendo mais provável o envolvimento de muitos genes diferentes, cada um com um efeito de leve a moderado. O processo através do qual a predisposição genética se expressa clinicamente é desconhecido, mas envolverá, provavelmente, eventos no desenvolvimento e função do sistema imunitário e a história individual de exposição a certos factores ambientais (vírus, radiação solar, etc). A identificação de genes de susceptibilidade para esta complexa doença tem sido um contínuo desafio. Apesar da grande quantidade de estudos de associação realizados ao longo da última década e da panóplia de genes candidatos, a associação mais consistente/conhecida é com os haplotipos do Complexo Major de Histocompatibilidade (MHC) de classe II, particularmente aqueles que contêm o HLA-DR15, alelo DRB1*1501, e o HLA-DQ6. Os recentes avanços tecnológicos, combinados com um melhor entendimento do genoma humano, abrirão novas oportunidades, prometendo desvendar a base genética da Esclerose Múltipla. A compreensão alargada do papel dos genes na Esclerose Múltipla poderá trazer inúmeros benefícios na forma como esta doença é diagnosticada e tratadaMultiple Sclerosis is an inflammatory and degenerative disease of the Central Nervous System, whose clinical course varies considerably among affected individuals. It is the most common demyelinating disease of the Central Nervous System in young adults, predominantly female. Prevalence estimates are approximately 50 per 100.000 population in Portugal, 190 per 100.000 in Northern Europe, with a total burden of 2.500.000 people globally. Multiple Sclerosis is a disease with familial aggregation, in which there is a significantly increased risk for individuals with affected relatives. Ten to twenty percent of patients with Multiple Sclerosis have affected relatives, a value higher than would be expected if there were no genetic influence. Besides, this disease affects more Whites than Blacks or Orientals. Genes are likely to have a role in the determination of who is at higher risk of developing the disease, its clinical course and therapeutic response. Contrarily to many other neurological diseases, a Mendelian inheritance pattern has not yet been established to MS, what hampers the enlightenment of its etiology; there are no families in which a mutation in a single locus or region of a cromossome is responsible for the symptomatology, making it more likely the implication of a diversity of different genes, each one with a light-to-moderate contribution. The mechanism by which the genetic predisposition is phenotipically expressed is unknown, but probably involves events in the development and function of the immunitary system and the individual background of environmental exposures (virus, solar radiation, etc). Identification of susceptibility genes for this complex disease has revealed a permanent challenge. Albeit the enormous quantity of association studies performed in the last decade and the large amount of candidate genes, the only established association is with the Major Histocompatibility Complex class II haplotypes, namely those containing HLA DR15, alleles DRB1*1501 and HLA-DQ6. The recent technological advances, combined with a better understanding of the human genome, will create new opportunities, promising to disclose the genetic basis of Multiple Sclerosis. Full comprehension of the role genes play in this disease could bring countless benefits to its diagnosis and treatmen