Deficiência das enzimas do ciclo de Krebs

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina, apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraIntrodução A importância do ciclo dos ácidos tricarboxílicos ou ciclo de Krebs está associada à formação de equivalentes redutores para a produção de energia (ATP) pela fosforilação oxidativa, na mitocôndria. Também tem uma importante ligação com outras vias, fornecendo intermediários importantes para a biossíntese de várias moléculas, tais como ácidos gordos, aminoácidos, ou substratos para outras vias metabólicas, como a neoglucogénese. Este trabalho, em formato de artigo de revisão, pretende mostrar a importância das enzimas do ciclo de Krebs e a sua relação com patologias. É possível observar que a deficiência enzimática pode estar relacionada com o aparecimento ou com o prognóstico de patologias de foro metabólico ou mesmo oncológico. Metodologia Para a realização deste artigo de revisão foram analisados, como referência, vários artigos científicos e de revisão. Como critério de inclusão, foram selecionados os artigos com referência às deficiências das enzimas fumarato hidratase, succinato desidrogenase, a malato desidrogenase, a aconitase isomerase e o complexo enzimático da α-cetoglutarato desidrogenase porque estas enzimas quando se encontram deficientes são exemplos importantes na génese de patologias mencionadas na introdução. A base de dados consultada foi o “ Pubmed “, sem restrição a nível do contexto da temporalidade. Os termos de pesquisa mais frequentemente utilizados foram a designação à deficiência das enzimas assinaladas, às mutações dos genes que as codificam e às designações das patologias associadas a estas deficiências enzimáticas. Jaquelina Silva, 2016 4 Objetivos O objetivo deste trabalho é elaborar um artigo de revisão sobre os achados bioquímicos e genéticos das patologias do ciclo de Krebs, integrados no contexto clínico respetivo. Resultados Este estudo põe em evidência a deficiência das enzimas fumarato hidratase e succinato desidrogenase como predisposição para o aparecimento de duas síndromes tumorais hereditárias, a HLCCR (leiomiomatose e carcinoma das células renais hereditários) e a HPGL (paragangliomas com feocromocitoma hereditários) respetivamente. A deficiência daquelas enzimas causa o aumento de duas moléculas intermediárias do ciclo dos ácidos tricarboxílicos, o fumarato e o succinato, que nestas condições, ativam um mecanismo tumoral. Mais recentemente, foi atribuído o estatuto de oncometabolito, que é um conceito muito recente, ao ácido fumárico ou fumarato. Para o mecanismo de tumorogénese, além da disfunção metabólica que é de grande importância, é essencial o estudo das mutações nos genes que codificam as enzimas correspondentes (por exemplo para a fumarato hidratase é o gene FMU1). São analisadas também evidências de que os doentes com leucemia mieloblástica que apresentam uma atividade deficiente da malato desidrogenase, têm uma evolução clínica mais favorável. Também é possível observar que a deficiência da aconitase está associada a ataxia de Friedreich, uma doença neurológica com ataxia cerebelosa progressiva associada a cardiomiopatia. A deficiência da enzima é devido a mutação no gene que codifica a proteína frataxina. Jaquelina Silva, 2016 5 Também é descrito uma situação atípica associada à deficiência enzimática E3 do complexo enzimático da α-cetoglutarato desidrogenase. Este caso mostra a importância do estudo das mutações que afetam o gene que codifica cada subunidade E1,E2 e E3. Conclusão Neste estudo foi focada a importância clínica dos défices enzimáticos de enzimas do ciclo de Krebs; contudo, é necessária mais investigação para uma melhor caracterização das causas e dos mecanismos fisiopatológicos associados às suas deficiências para, assim, possibilitar uma terapêutica cada vez mais eficaz, específica e seguraIntroduction The importance of the tricarboxylic acid cycle, or Krebs cycle is associated with the formation of reducing equivalents for energy production (ATP) by oxidative phosphorylation in mitochondria. It also has an important connection with other pathways, providing important intermediates in the biosynthesis of various molecules such as fatty acids, amino acids, or substrates for other pathways such as gluconeogenesis. This work, in a review article format, aims to show the importance of the enzymes of the Krebs cycle and its relationship with diseases. It can be seen that the enzyme deficiency may be related to the appearance or prognosis of metabolic or oncological disorders. Methodology To carry out this review article were analyzed as a reference, several scientific and review articles. As inclusion criteria, the articles with reference to deficiencies of enzymes fumarate hydratase, succinate dehydrogenase, the malate dehydrogenase, isomerase aconitase and the enzyme complex of α-ketoglutarate dehydrogenase were selected because these enzymes when they are disabled are important examples in the genesis of diseases mentioned in the introduction. The consulted database was "Pubmed" without restriction within the context of temporality. The search terms used most frequently were the designation of disability marked enzymes, the mutations of the genes that encode them and the names of the diseases associated with these enzyme deficiencies. Jaquelina Silva, 2016 7 Objectives The objective of this work is to prepare a review article on the biochemical and genetic findings of the pathologies of the Krebs cycle, integrated in the clinical setting appropriate. Results This study highlights the deficiency of the enzyme fumarate hydratase and succinate dehydrogenase as predisposition to the appearance of two hereditary tumor syndromes, HLCCR (hereditary leiomyomatosis and carcinoma of the renal cell) and HPGL (hereditary paragangliomas with pheochromocytoma) respectively. The deficiency of these enzymes causes an increase of two intermediate molecules of the cycle of tricarboxylic acids, fumarate and succinate, under these conditions, a tumor trigger mechanism. More recently it was awarded the oncometabolito status, which is a very recent concept, the fumaric acid or fumarate. For the tumorigenesis mechanism, besides the metabolic dysfunction that is of great importance, it is essential the study of mutations in genes that encode the corresponding enzymes (for example fumarate hydratase gene is FMU1). They are also analyzed evidence that patients with myeloid leukemia that have a deficient activity of the malate dehydrogenase, have a more favorable clinical course. You can also note that aconitase deficiency is associated with Friedreich's ataxia, a neurological disease with progressive cerebellar ataxia associated with cardiomyopathy. The enzyme deficiency is due to a mutation in the gene encoding frataxin protein. It is also described an atypical situation associated with enzyme deficiency E3 enzyme complex of α ketoglutarate dehydrogenase. This case illustrates the importance of the study of mutations affecting the gene encoding each subunit E1, E2 and E3. Conclusion In this study we focused the clinical importance of the enzymatic deficits Krebs cycle enzymes; however, more research is needed to better characterize the causes and pathophysiological mechanisms associated with their disabilities to thus enable increasingly effective, specific and safe therap