Telomerase: a sua relevância no envelhecimento e cancro

Trabalho de revisão do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de medicina geriatria) no âmbito do ciclo de estudos de Mestrado Integrado em Medicina.Este trabalho tem como objetivo explorar a relevância da telomerase em tratamentos futuros e revelar semelhanças da fisiopatologia do envelhecimento e cancro. Fiz uma breve revisão de vários artigos na área de geriatria, oncologia e gerontologia. Utilizei a rede privada virtual da Universidade de Coimbra. A telomerase é ativa em células estaminais e outras de alta taxa de divisão, encontra-se ativa também em 90% das células tumorais. A atividade da telomerase é nula nas células somáticas diferenciadas. É amplamente discutido se a telomerase é o fator que permite a estas células ultrapassar o limite de Hayflick e atingir a imortalização. A regeneração de tecidos e a formação de tumores parecem ter como passo necessário a ativação da telomerase. Por um lado a ativação parece permitir a renovação tecidual e consequente reversão de alguns efeitos do envelhecimento. Por outro lado a inibição da telomerase pode ser uma ferramenta dirigida a cessar a divisão celular em carcinomas. Estudos em ratinhos mostraram que a promoção da telomerase é certamente uma faca de dois gumes, pois quando a renovação tecidual é promovida, ao mesmo tempo a oncogénese também é. Em ensaios clínicos a inibição da telomerase com oligonucleótidos homólogos da subunidade catalítica da telomerase, nomeadamente o Imetelstat, revelou-se promissor na reversão de mielofibrose em doentes selecionados. Apesar da hepatotoxicidade elevada, conseguiu produzir remissões histológicas consistentes em doentes com mielofibrose acelerada, a remissão nunca fora conseguida com outros fármacos. O desenvolvimento de outras terapias dirigidas ao cancro com melhoria na distribuição e penetração celular é esperado. A administração de telomerase no tratamento dos sintomas de envelhecimento revela-se ineficaz. A reparação dos telómeros parece não curar em pleno o dano e desgaste feito à célula durante a mitose. A telomerase não repara os organelos, mas pode ser fator limitante a montante, por isso fica em aberto a possibilidade da criação outro tipo de terapias. O aparato telómero e telomerase é complexo, a sua manipulação com knock-out, promoção de genes ou uso de substâncias agonistas, homólogas ou inibidoras carece ainda de reprodução técnica e rigor. Existe uma grande variação no comportamento dos telómeros entre indivíduos e entre células do mesmo individuo, eles têm fraco valor preditivo no envelhecimento. As variações mais consistentes aparecem em células expostas a grande taxa de divisão. A atividade da telomerase e comprimento dos telómeros é mais indicativo da taxa de divisão de uma célula e não da expetativa de vida do organismo. O comprimento dos telómeros parece ser um bom indicador do estado atual da célula no que diz respeito à atividade mitótica. As evidências sugerem que o estado de encurtamento ou alongamento dos telómeros não é a causa do envelhecimento celular, mas sim uma das consequências. Adicionalmente o encurtamento parece não ser necessário para que haja envelhecimento. A ativação da telomerase tem sido observada em cerca de 90% de todos os tumores humanos, o que sugere que a imortalidade conferida pela telomerase desempenha um papel chave no desenvolvimento do cancro. Infiro que o encurtamento dos telómeros não têm um papel muito relevante na apoptose celular, mas a ativação das telomerases com manutenção dos telómeros parece ser importante na imortalização tumoral. A telomerase será um alvo importante na terapia tanto do cancro e como do envelhecimento, porém os métodos atuais da sua modulação revelam-se muito insuficientes. O telómero protege o genoma de recombinações durante a divisão celular, é sobretudo desta forma que o telómero protege os tecidos do envelhecimento e cancro. This study aims to explore the relevance of telomerase in future treatments and reveal similarities in pathophysiology of aging and cancer. I made a brief review of several articles in the areas of geriatrics, oncology and gerontology. I used the virtual private network of the University of Coimbra. Telomerase is active in stem cells and other cells with high rate of division, it is active also in 90% of tumor cells.. Telomerase activity is null in differentiated somatic cells. It is widely debated whether telomerase is the factor that allows these cells to exceed Hayflicklimit and achieve immortalization. Thetissue regeneration and tumor formation seem to have as a necessary step thetelomerase activation. On one hand the activation may allow for tissue renewal and consequent reversal of some effects of aging. Furthermore inhibition of telomerase may be a tool directed to cease cell division in carcinomas. Studies in mice have shown that the promotion of telomerase is indeed a double-edged sword because when the tissue renewal is promoted at the same time oncogenesis also is. The repair of telomeres does not completely heal the damage and tear done to the cell during mitosis. During mitosis cell organelles are divided into the progeny cells. The telomerase does not repair organelles, but it can be a limiting factor upstream. In clinical trials, the inhibition of telomerase with oligonucleotides homologous to the catalytic subunit of telomerase, in particular Imetelstat, proved promising in myelofibrosis reversal in selected patients. Despite the high hepatotoxicity, it managed to produce consistent histological remission in patients with acceleratedmyelofibrosis, the remission has never been achieved with other drugs. The development of other cancer targeted therapies with improved cell penetration and distributionis expected. The telomere and telomerase apparatus is complex, its manipulation with knock-out genes, promoting genes or use of agonists, homologous or inhibiting substances have yet no technical reproduction nor accuracy. There is wide variation in the behavior of telomeres between individuals and between individual cells, they have poor predictive value of aging. The most consistent variations appear in cells exposed to high division rates. Telomerase activity and telomere length is a better indicative of the rate of cell division rather thanits life expectancy.The length of telomeres is a good indicator of the current state of the cell with respect to mitotic activity. Evidence suggests that the state of shortening or lengthening of telomeres is not the cause of cell aging, but one of the consequences. Additionally shortening does not appear to be necessary for aging to exist. The telomerase activation has been observed in approximately 90% of all human tumors, suggesting that immortality conferred by telomerase plays a key role in cancer development. I infer that the shortening of telomeres does not have an important role in cellular apoptosis, but the activation of telomerase with maintenance of telomeres appears to be important in tumor immortalization. Telomerase is an important target in the treatment of both cancer and aging, but current methods of its modulation prove to be very inadequate. The telomere protects the genome from recombination during cell division, this is mostly the way it protect tissues from aging and cancer.