Imunoterapia intravesical com o bacilo Calmette-Guérin

Trabalho final do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de urologia) no âmbito do ciclo de estudos do Mestrado Integrado em Medicina.Introdução: O carcinoma da bexiga é a neoplasia mais frequente do trato urinário, sendo que estimativas de 2009 apontaram-no como a oitava causa de morte por cancro. Aproximadamente 75-85% são tumores não musculo-invasivos, sendo classificados em grupos de risco. Está recomendada a ressecção e terapêutica intravesical com BCG como primeira linha nos carcinomas de alto risco, sendo controversa a indicação quando o risco é intermédio. A taxa de falência com esta abordagem é de 30-40%. Objectivo: Esta revisão pretende rever as indicações, os mecanismos de ação antitumoral, as causas de insucesso, os marcadores de resposta à terapia com BCG, identificar agentes de imuno e de quimioterapia alternativos e apontar as situações imperativas de cistectomia. Material e Métodos: Realizou-se uma revisão sistemática da literatura científica, sendo selecionados artigos de revisão, originais e relatos de caso publicados entre 2002 e 2012. A pesquisa teve como motor de busca a PubMed e decorreu entre Março de 2012 e Janeiro de 2013. Resultados: É consensual o recurso ao BCG em carcinomas de alto risco. Após as instilações do bacilo ocorre acumulação de macrófagos, linfócitos e neutrófilos e citocinas de perfil Th1 responsáveis pela sua atividade antitumoral. São causas de insucesso ao tratamento a intolerância, o uso de uma dose inadequada, a presença de doença metastática oculta aquando do diagnóstico do tumor primário, o contacto por tempo insuficiente com a mucosa vesical e a resistência natural devido a polimorfismos genéticos. O estudo da resposta imunológica despoletada pelo bacilo permitiu apontar como marcadores de resposta determinados perfis de secreção de citocinas, de infiltração por células inflamatórias e de expressão génica nas células tumorais. Nenhum agente de imuno ou de quimioterapia intravesical se encontra indicado como gold standard após falência do BCG, tendo sido investigada a administração de INF-α e BCG, macrófagos autólogos activados in vitro, quitosano/Il-12, Gencitabina, Epirrubicina e Valrubicina. A cistectomia é indicada em tumores de alto risco quando a recidiva surge no primeiro ano após tratamento com o BCG. Conclusão: O mecanismo de ação do BCG não está completamente elucidado, mas o seu conhecimento exato permitirá idealizar novas estratégias terapêuticas e delinear marcadores de resposta que permitirão personalizar o tratamento. Introduction: Bladder cancer is the most common neoplasm of the urinary tract, and 2009 estimates indicated it as the eighth leading cause of cancer death. Approximately 75-85% are non-muscle-invasive tumors and are classified into risk groups. It is recommended resection and BCG therapy as first line in high risk carcinomas. This treatment is controversial when the risk is intermediate. The failure rate with this approach is 30-40%. Objective: This review aims to analyse the indications, mechanisms of action, causes of failure, markers of response to BCG therapy, to identify alternative agents of immune and chemotherapy and point indications to cystectomy. Material and Methods: We performed a systematic review of scientific literature, and selected review articles, case reports and original articles published between 2002 and 2012. The source of research was PubMed and it was done between March 2012 and January 2013. Results: It is consensual the use of BCG in high-risk carcinomas. After the instillation of the bacillus, accumulation of macrophages, lymphocytes, neutrophils and Th1 cytokines responsible for its antitumor activity, occur. Causes of treatment failure are: intolerance, the use of an incorrect dose, the presence of occult metastatic disease at diagnosis of the primary tumor, an insufficient contact time with bladder mucosa and natural resistance due to genetic 5 polymorphisms. The study of immune response triggered by the bacillus allowed point as response markers specific profiles of cytokine secretion, inflammatory cell infiltration and gene expression in tumor cells. No intravesical agent of immuno or chemotherapy is indicated as gold standard after failure of BCG; the administration of INF-α and BCG, autologous activated macrophages in vitro, chitosan/Il-12, Gemcitabine, Epirubicin and Valrubicin have been investigated. Cystectomy is indicated in high risk tumors when the relapse occurs in the first year after treatment with BCG. Conclusion: The antitumoral mechanism of action of BCG is not fully elucidated, but its exact knowledge will devise new therapeutic strategies and outline response markers that allow to personalize the treatmen