Corticoterapia e os efeitos neuropsiquiátricos na infância

Trabalho de revisão do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de farmacologia) no âmbito do ciclo de estudos de Mestrado Integrado em Medicina.Introdução A demonstração da eficácia anti-inflamatória dos corticosteróides, há cerca de 65 anos, representou um avanço terapêutico em diversas áreas médicas. Em Obstetrícia e Pediatria, a diminuição da taxa de mortalidade neonatal, a diminuição da incidência de comorbilidades associadas à prematuridade e o controlo de doenças crónicas infantis motivam a prescrição de corticosteróides mesmo antes do nascimento. Apesar desta evidência, a administração de corticosteróides não é isenta de efeitos secundários. Aos efeitos neuropsiquiátricos, emergentes de estudos clínicos e em modelos animais, somam-se os efeitos metabólicos e hidro-eletrolíticos, amplamente descritos na literatura. Objetivos Pretende-se sistematizar a evidência científica de perturbações do neurodesenvolvimento após tratamento pré- ou pós-natal com corticosteróides, bem como possíveis mecanismos fisiopatológicos subjacentes às referidas perturbações. Desenvolvimento Gravidezes com risco de parto prematuro, prevenção e/ou tratamento da displasia broncopulmonar e síndrome nefrótico são indicações comuns dos corticosteróides em idades pediátricas. No período perinatal e na infância é maior a suscetibilidade aos corticosteróides: as modificações nos sistemas biológicos imaturos podem ser permanentes e são mediadas pelos recetores de glucocorticóides expressos em múltiplos tecidos, incluindo o sistema nervoso central e estruturas de articulação a órgãos sistémicos, nomeadamente o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, principal regulador da produção endógena de corticosteróides. Os efeitos genómicos e não genómicos da corticoterapia são inúmeros, desde a maturação orgânica durante o desenvolvimento intrauterino, até ações anti-inflamatórias e imunomoduladoras, alterações do metabolismo, da coagulação e do equilíbrio eletrolítico. O aparecimento de sintomatologia neuropsiquiátrica, como perturbações do humor, depressão, ansiedade e alterações comportamentais, tem sido um alerta para os clínicos e incentivo à investigação nesta área. A dexametasona é considerada o análogo sintético de cortisol mais potente. Pela sua eficácia a nível respiratório e consequente redução das morbilidades e das taxas de mortalidade neonatal, é a opção de tratamento mais comum na prevenção e tratamento da displasia broncopulmonar. Por sua vez, a prednisolona, apesar de menos potente, é o fármaco preferido no controlo do síndrome nefrótico. No entanto, estudos recentes em humanos e em modelos animais reportam que as crianças tratadas com corticosteróides apresentam efeitos adversos neuropsiquiátricos, incluindo maior incidência de comportamentos internalizantes, tais como evicção de contacto social, depressão e ansiedade. Durante a idade pré-escolar estas crianças apresentam um exame neurológico alterado e performances cognitivas e psicomotoras menos satisfatórias. Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos ainda não são totalmente compreendidos. A desregulação epigenética das estruturas cerebrais que expressam elevados níveis de recetores de glucocorticóides, nomeadamente o hipocampo, condicionam alterações citológicas que alteram os circuitos emocionais, estando eventualmente na base do desenvolvimento de distúrbios neuropsiquiátricos. Conclusão Apesar da literatura disponível, a realização de estudos controlados e randomizados de seguimento de longa duração das crianças sujeitas a estes tratamentos seria valiosa. Só assim será possível avaliar a severidade dos efeitos neuropsiquiátricos e o seu impacto na qualidade de vida enquanto adultos. Na administração pré-natal de corticosteróides, há duas situações com resultados distintos. Se por um lado não há evidência de efeitos adversos neuropsiquiátricos associados à administração pré-natal de ciclos únicos de corticosteróides, a segurança da administração de ciclos repetidos não é tão clara, principalmente devido à associação com restrição do crescimento intra-uterino. Os estudos da exposição pós-natal de corticosteróides, por exemplo na profilaxia e tratamento da displasia broncopulmonar, também não são consensuais relativamente à associação com a diminuição das capacidades cognitivas e motoras, havendo interposição de alguns fatores, entre os quais de destacam o momento da intervenção terapêutica e a influência sistémica decorrente da própria patologia. Tendo por base o mecanismo fisiopatológico subjacente aos efeitos adversos neuropsiquiátricos, o desenvolvimento de fármacos que os minimizem ou inibam, sem comprometer e eficácia terapêutica dos corticosteróides, seria uma mais-valia no futuro. Introduction The display of the effectiveness of anti-inflammatory corticosteroids, 65 years ago, was a therapeutic advance in various medical fields, particularly in the Obstetrics and Pediatrics areas. The decrease in neonatal mortality rate, reducing the incidence of comorbidities associated with prematurity and control of children's chronic diseases motivate the prescription of corticosteroids even before birth. Despite this evidence, the administration of corticosteroids is not free of side effects. Neuropsychiatric effects found in clinical studies and in animals models, associated with metabolic and electrolyte effects, are some of the side effects described in the literature. Objectives To summarize the scientific evidence of the association of prenatal or postnatal treatment with corticosteroids and the presence of neurodevelopmental disorders, and to propose strategic neuroprotection, based on the understanding of the pathophysiological mechanisms of brain involvement. Development Pregnancies with high risk of premature birth, prevention and/ or treatment of pulmonary bronchial dysplasia and nephrotic syndrome are common situations of the use of corticosteroids, during pediatric ages. The perinatal period and infancy are particularly sensitive to excessive exposure to corticosteroids: the changes in immature biological systems can be permanent and are mediated by glucocorticoid receptors expressed in multiple tissues, including the central nervous system and joint structures to systemic organs, namely the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, main regulator of endogenous corticosteroid production. Genomic and non-genomic effects of steroids are numerous, ranging from organ maturation during intra uterine development to anti-inflammatory and immunomodulatory actions, metabolic and coagulation disorders and electrolyte imbalances. The emergence of neuropsychiatric symptoms such as mood disorders, depression and anxiety, behavioral changes have been a warning to clinicians and encouraging research in this area. Dexamethasone is considered the most potent synthetic cortisol analogue. For its short-term respiratory efficiency and consequent reduction of morbidities and neonatal mortality rates, it is the most common treatment option in the prevention and treatment of pulmonary bronchial dysplasia. On the other hand, despite being less powerful, prednisolone is the preferred drug in treatment of nephrotic syndrome. However, recent studies in humans and animal models reported that children treated with corticosteroids have adverse neuropsychiatric events, including increased incidence of internalizing behaviors, such as social contact eviction, depression and anxiety. During pre-school age these children have an altered neurological examination and less satisfactory cognitive and psychomotor performances. Pathophysiological mechanisms involved are not yet completely understood. The epigenetic deregulation of brain structures with high levels of glucocorticoids receptors, mainly the hippocampus, determine cytologist changes, which alter the emotional circuits, possibly being the basis for the development of neuropsychiatric disorders. Conclusion Despite all the literature available, controlled and randomized trials of long-term follow-up of these children are needed. Only then can the severity of neuropsychiatric effects and their impact on the quality of life as adults be assessed. In antenatal corticosteroids administration studies there is two situations with different results - there is no evidence of neuropsychiatric side effects associated with single course of antenatal steroids but with administration of multiple courses, the safety is not so clear, mainly due to the association with intrauterine growth restriction. In postnatal corticosteroids exposition studies, such as prophylaxis and treatment of bronchopulmonary dysplasia, are also not consensual regarding with decreased of cognitive and motor capacities, with interposition of some factors, among which stand out the moment of therapeutic intervention and the systemic influence of current pathology. Based on pathophysiologic mechanism underlying with neuropsiquiatric side effects, the development of drugs that minimize or inhibit them, without compromising the therapeutic efficacy of corticosteroids, would be an worth idea in the future