O impacto dos novos marcadores moleculares no prognóstico dos doentes com leucemia mielóide aguda

Trabalho final do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de hematologia) no âmbito do ciclo de estudos de Mestrado Integrado em Medicina.A Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA) é uma neoplasia maligna caracterizada pela infiltração da medula óssea (MO), sangue e outros tecidos por células clonais e imaturas do sistema hematopoiético. Trata-se de uma neoplasia associada a um prognóstico geralmente adverso, dependente de múltiplos fatores, em particular das características citogenéticas e moleculares das células neoplásicas. Nas últimas décadas, foram descobertas dezenas de novas mutações em genes essenciais em várias etapas da carcinogénese na LMA, bem como alterações da expressão de proteínas-chave e mecanismos epigenéticos anómalos. Estas alterações podem afetar o prognóstico dos doentes, sendo que o seu impacto é, na maioria dos casos, ainda desconhecido. O objetivo deste artigo de revisão consistiu em clarificar o impacto das principais alterações moleculares no prognóstico dos doentes com LMA, de forma a perceber se a sua identificação permite estratificar melhor o risco dos doentes e, desta forma, pode ajudar a delinear a estratégia terapêutica mais adequada. O ratio alélico elevado nas mutações ITD do gene FLT3 e as mutações dos genes RUNX1 e DNMT3A contribuem, de forma independente, para um pior prognóstico nos doentes com LMA. As mutações dos genes NPM1 e CEBPAdm contribuem, de forma independente, para um prognóstico mais favorável nos doentes com LMA. As mutações MLL do gene PTD, as mutações TKD do gene FLT3 e as mutações dos genes TET2 e ASXL1 parecem estar associadas a pior prognóstico na LMA, apesar de o seu valor como variáveis independentes de risco não estar ainda bem estabelecido. O valor prognóstico definitivo das mutações dos genes IDH1 e IDH2 nos doentes com LMA permanece desconhecido. Conclui-se que a avaliação do ratio alélico nas mutações ITD do FLT3 e a presença das mutações CEBPAdm, RUNX1 e DNMT3A podem permitir refinar o modelo atualmente proposto para estratificação do risco dos doentes, com potenciais vantagens na previsão mais fidedigna do seu prognóstico e na selecção das estratégias terapêuticas mais adequadas a cada doente. Acute Myeloblastic Leukemia (AML) is a malignant neoplasm characterized by infiltration of the bone marrow (BM), blood and other tissues by clonal and immature cells of the hematopoietic system. This neoplasm is generally associated with an adverse prognosis, which depends on multiple factors, in particular cytogenetic and molecular characteristics of the tumor cells. In the last decades, dozens of new mutations were discovered in genes essential in various stages of leukemogenesis, as well as abnormalities in the expression of key proteins and abnormal epigenetic regulation. These changes may affect the prognosis of patients with AML, but their prognostic impact is, in the majority of cases, still unknown. The aim of this review article was to clarify the impact of the most important molecular abnormalities in the prognosis of patients with AML, in order to understand if their identification allows for a better risk stratification of patients, thus helping the clinicians to choose the most adequate therapeutic strategy for the patient. Mutations in RUNX1, DNMT3A and a high allelic ratio in FLT3-ITD mutations are independent prognostic factors to a worse outcome in patients with AML. NPM1 and CEBPAdm mutations are independent prognostic factors to a more favorable outcome in patients with AML. MLL-PTD, FLT3-TKD, TET2 and ASXL1 mutations appear to be associated with a worse prognosis in AML. However, their value as independent prognostic factors has not been well established yet. The prognostic impact of mutations of IDH1 and IDH2 genes in patients with AML remains unknown. We conclude that the assessment of the allelic ratio in FLT3-ITD mutations and the presence of CEBPAdm, RUNX1 and DNMT3A mutations can be used to refine the currently proposed model for risk stratification of patients with AML, with potential benefits in more accurate prediction of prognosis, and thus in selection of the most appropriate therapeutic strategies for each patient