O transplante de ilhéus pancreáticos na terapêutica da diabetes mellitus tipo 1 : o estado da arte e perspetivas de futuro

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina, área cientifica de Endocrinologia, apresentada a Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraNo mundo existem 49,8 milhões de pessoas que sofrem de diabetes mellitus tipo 1. Esta patologia é tratada com recurso à insulinoterapia exógena intensiva, que obriga a uma grande adesão do doente e tem riscos como a hipoglicemia. O alotransplante de ilhéus pancreáticos, por via percutânea trans-hepática, representa uma hipótese de cura funcional da diabetes, ou seja, de uma vida com controlo glicémico sem recurso à insulina exógena. Neste artigo fazemos uma revisão do estado atual e das perspetivas de futuro desta terapêutica, analisando as propostas de resolução dos entraves que ainda se colocam ao transplante e a sua translação para a prática clínica. O alotransplante de ilhéus é uma alternativa experimental nos doentes com episódios frequentes de hipoglicemia grave, especialmente se associada a ausência de sintomas de alarme, mau controlo glicémico, progressão rápida das complicações crónicas, apesar de terapêutica médica adequada, podendo ser realizado oportunisticamente associado ao transplante de rim por permitir cobrir num só regime imunossupressor os dois enxertos. Desde o protocolo de Edmonton que os resultados se vêm aproximando dos obtidos com o transplante de órgão. O transplante deve ser avaliado pela duração da insulinoindependência, pela prevenção da hipoglicemia e pelo controlo glicémico que proporciona. Num estudo prospetivo recente, a taxa de insulinoindependência aos 5 anos foi de 60% e, noutro estudo demonstrou-se maior benefício na retinopatia, comparativamente com a insulinoterapia. O transplante é muito eficaz na redução do risco de hipoglicemia grave, embora com menor custo-eficácia do que a insulinoterapia. Contudo, só é possível com imunossupressão crónica, estando ainda por comprovar a vantagem no balanço entre eficácia e segurança desta troca em ensaio clínico randomizado. A bioencapsulação permite o imunoisolamento dos ilhéus e dispensa assim o uso de imunossupressores, o que tornará o alotransplante numa terapêutica muito mais atrativa São particularmente promissoras as nanocápsulas e as cápsulas conformacionais. Têm sido pesquisados locais alternativos de implantação, com especial atenção para o espaço subcutâneo e o intramuscular, de acesso fácil e com melhor função das células alfa. A sua limitação é a fraca neovascularização. Outro problema é a falta de disponibilidade de órgãos e dadores. Fontes alternativas de células beta são os xenoenxertos porcinos, para já impraticáveis, as células estaminais embrionárias humanas, as células estaminais pluripotentes induzidas, as células percursoras dos ductos pancreáticos ou a transdiferenciação das células exócrinas. Ultrapassadas estas dificuldades, o transplante de ilhéus poderá constituir a opção terapêutica de 1ª linha em muitos doentes.There are 49.8 million people worldwide who suffer from diabetes mellitus type 1. This disease is treated with exogenous intensive insulinotherapy, which requires a great patient compliance and has significant risks, such as hypoglycaemia. The percutaneous trans-hepatic allotransplantation of pancreatic islets constitutes a potential functional cure for diabetes, in other words, a life with glycaemic control without the need for exogenous insulin. In this article we review the state of the art and future perspectives of this therapy, analysing proposals for surpassing the obstacles that the transplant still faces and their translation from bench to bedside. The allotransplantation of islets is an experimental alternative in patients with frequent episodes of severe hypoglycaemia, especially if the patient is unaware of warning symptoms, poor glycaemic control or rapid progression of chronic complications, despite appropriate medical therapy. It can be opportunistically associated with kidney transplant, since a single immunosuppressant regime protects both grafts. In this post- Edmonton protocol era, results have become very close to those obtained with the whole organ transplant. The islet transplant should be evaluated for the duration of insulin independence, the prevention of hypoglycaemia and the glycaemic control that it provides. In a recent prospective study, the rate of insulin independence at 5 years was 60%. Another study showed improved outcomes in diabetic retinopathy with islet transplant when compared to medical therapy. Although the transplant reduces very effectively the risk of severe hypoglycaemia, it is less cost-effective than insulinotherapy. However, all this is only possible with chronic immunosuppression. It is still missing a randomized controlled trial that proves the clinical benefit of this trade-off. The encapsulation technology allows the islets immunoisolation and turning the immunosuppression unnecessary. This technology will make the allotransplantation a more attractive therapy. The nanocapsules and the conformal coating capsules are particularly promising. Alternative sites for implantation of the graft have been investigated, particularly the subcutaneous and intramuscular spaces, which are easily accessible and allow better alpha cells function. The main limitation is the poorer neovascularization. Another problem is the lack of donor organs. Alternative sources of beta cells are the porcine xenografts, impractical for the time being, the human embryonic stem cells, the induced pluripotent stem cells, the pancreatic duct precursor cells and the transdifferentiation of the exocrine cells. After these difficulties have been overcome, the pancreatic islet transplantation might be adopted as the first line therapy in many patients with type 1 diabetes