Imagiologia Funcional Das Sacadas Verticais e Horizontais em Síndromes Parkinsónicos

Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, na especialidade de Medicina, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraA avaliação dos movimentos oculares tem sido extensamente utilizada no estudo da fisiopatologia das doenças neurodegenerativas, nos últimos 60 anos. Entre estas, a doença de Parkinson (DP) e a paralisia supranuclear progressiva (PSP) sobressaem como um exemplo clássico de um distúrbio clínico no qual a avaliação ocular motora pode não só ajudar no diagnóstico, mas também ajudar na melhor compreensão dos mecanismos patológicos de cada uma destas doenças. Os movimentos rápidos dos olhos (sacadas) na DP, demonstram uma diminuição ligeira da amplitude das sacadas, principalmente no plano vertical. Isto é particularmente verdade para sacadas mais voluntárias (ex. sacadas dirigidas no sentido contrário do estímulo; anti-sacada), nas quais podem também ocorrer um atraso no seu início e um aumento dos erros direccionais (sacadas não intencionais dirigidas ao estímulo). Já as sacadas reflexivas (ex. sacadas dirigidas na direcção de um estímulo não expectável; pró-sacada) parecem estar relativamente preservadas na DP. Ainda que tenha sido proposto que estas anomalias são promovidas por padrões variáveis de défice cortical e subcortical frontoestriatal, são raros os estudos que exploram a correlação destes achados e os seus putativos mecanismos compensatórios a nível neuronal. Mais ainda, a razão porque existe uma afecção sacádica com predomínio no plano vertical na DP é maioritariamente desconhecida, e os mecanismos corticais que geram as sacadas verticais na saúde e na doença têm sido igualmente inexplorados, quando comparados aos das suas congéneres horizontais. Na PSP, os doentes evidenciam um distúrbio ocular motor distinto, consistindo em intrusões sacádicas involuntárias horizontais alternantes durante a fixação (“ondas quadradas”, OQs), diminuição marcada da velocidade e restrição das sacadas, principalmente no plano vertical, e no aumento do número de erros direccionais e da latência de início das anti-sacadas. Enquanto que a diminuição da amplitude e restricção sacádica de predomínio vertical é amplamente atribuída a uma extensa e selectiva afecção do mesencéfalo, a contribuição da disfunção cortical e subcortical para o distúrbio sacádico na PSP, e a sua influência no aumento da latência no início das pró-sacadas e anti-sacadas verticais, é pouco conhecida. Foram realizadas duas revisões da literatura em separado, de modo a identificar artigos relevantes sobre distúrbios supranucleares dos movimentos oculares e intrusões sacádicas, particularmente na DP e PSP. Subsequentemente, 2 estudos esperimentais foram realizados. No primeiro estudo, em 19 doentes com DP e 22 controlos saudáveis, foram analizadas as pró-sacadas e anti-sacadas horizontais e verticais num paradigma comportamental com video-oculografia por infravermelhos, seguido de uma experiência em ressonância magnética funcional (RMNf) com um desenho em blocos, consistindo em duas sequências (pró-sacadas; anti-sacadas), cada uma constituída por dois blocos (3 verticais; 3 horizontais). Num segundo estudo, usaram-se os mesmos paradigmas para avaliar 8 doentes com PSP e 10 controlos saudáveis. A revisão da literatura demonstrou que estudos na DP, focados na rede neuronal em modo padrão (RMP), mostraram que um aumento da conectividade da RMP se parece correlacionar com a hipometria das sacadas verticais, podendo este aumento da viii conectividade traduzir um mecanismo compensatório que mantêm o desempenho comportamental sacádico na DP. Novos tipos de intrusões sacádicas foram descritos na DP, incluíndo o aparentemente específico microtremor ocular contínuo. Na PSP, as OQs parecem demonstrar uma perda característica do componente vertical e são anormalmente largas, podendo isto reflectir uma disfunção cerebelosa e/ou do tronco encefálico. No primeiro estudo experimental, enquanto que a métrica das sacadas não foi significativamente diferente entre grupos, os doentes com DP evidenciaram diminuição da activação da área ocular frontal (aOF) esquerda durante a execução de pró-sacadas horizontais e aumento da activação do área ocular parietal (aOP) direita durante a execução de pró-sacadas verticais e horizontais e anti-sacadas horizontais. Mais ainda, os controlos saudáveis exibiram uma maior desactivação da RMP durante as anti-sacadas. Dentro de cada grupo, as pró-sacadas verticais associaram-se a uma maior activação da aOF direita e cerebelo em controlos saudáveis, e do cúneo em doentes com DP. As anti-sacadas verticais associaram-se a uma maior desactivação da RMP em ambos os grupos e a uma menor activação do aOP esquerda apenas em doentes com DP (p<0.01, corrigido; MLG). Na segunda experiência, os doentes com PSP evienciaram sacadas lentas (pró-sacadas horizontais e verticais), hipométricas (pró- sacadas horizontais e verticais; anti-sacadas verticais) e moderadamente atrasadas no seu início (pró-sacadas e anti-sacadas verticais), comparativamente aos controlos saudáveis (p<0.005). No que diz respeito aos padrões de activação, o grupo da PSP demonstrou diminuição da activação frontoestriatal (i.e., aOF e área suplementar ocular [aSO] esquerdas, tálamo e caudado direitos) durante a execução de pró-sacadas verticais e horizontais e anti-sacadas verticais, comparativamente aos controlos saudáveis. Tanto nas anti-sacadas verticais como nas horizontais, os controlos demonstraram adicionalmente maior desactivação da RMP. Dentro da cada grupo, o grupo controlo não evidenciou diferenças de activação entre pró-sacadas verticais e horizontais, enquanto que os doentes com PSP demonstraram uma maior desactivação da RMP durante a excução de pró-sacadas verticais. Nas anti-sacadas, ambos os grupos exibiram uma maior desactivação da RMP durante a execução das sacadas no plano vertical e o grupo da PSP demonstrou ainda hipoactivação da aOF esquerda, putamen esquerdo e tálamo direito durante a execução de anti-sacadas verticais (p<0.01, corrigido; MLG) As assimetrias corticais funcionais entre as sacadas verticais e horizontais parecem ocorrer distintamente em doentes com DP e em controlos saudáveis, especificamente na rede ocular motora e na rede neuronal em modo padrão. Mecanismos funcionais, possivelmente compensatórios, na área ocular parietal de doentes com DP, poderão manter o desempenho comportamental sacádico ao mesmo nível dos controlos saudáveis. No entanto, esta compensação pode ter o custo adicional de potenciar uma assimetria pré-existente na activação de sacadas verticais e horizontais na aOP, promovendo assim uma performance diferente entre planos sacádicos na DP, especialmente para as sacadas mais voluntárias. Na PSP, enquanto a literatura prévia se focou maioritariamente no envolvimento da rede sacádica no tronco encefálico, neste estudo foi encontrada evidência funcional de hipoactividade frontoestriatal em doentes ix com PSP durante a excecução de saccadas, comparativamente aos controlos saudáveis, particularmente no plano vertical. Em conclusão, a hipoactividade frontal durante sacadas foi mais marcada em doentes com PSP do que em doentes com DP, estendendo-se até aos gânglios da base no primeiro grupo. De forma importante, em doentes com PSP, a putativa compensação do córtex parietal durante as sacadas parece estar ausente, contrastando com os doentes com DP. Tanto no grupo de DP como no de PSP, as sacadas verticais voluntárias associaram-se a uma menor actividade das áreas oculares motoras (frontal e/ou parietal), comparativamente às sacadas horizontais, principalmente no último grupo. Estes novos achados realçam o impacto do envolvimento cortical no distúrbio sacádico da PD e PSP, e fornecem novos dados que corroboram o envolvimento distinto da rede sacádica vertical e horizontal em ambas as doenças, tanto a nível cortical como subcortical.The study of eye movements has been extensively used to gain insight into the pathophysiology of neurodegenerative disorders, over the last 60 years. Among these, Parkinson’s disease (PD) and progressive supranuclear palsy (PSP) stand out as a classical example of a clinical disorder where ocular motor examination can not only aid in the diagnosis, but has also helped to unravel the pathomechanisms of each disease. Rapid eye movements (saccades) in PD show mild decreased in amplitude, especially in the vertical plane. This is particularly true for more voluntary saccades (e.g., saccades directed away from the stimulus; antisaccade) in which additional delay and increased number of directional errors (unwanted saccade towards the stimulus) are occasionally seen. Reflexive saccades on the other hand (e.g., saccades directed towards a novel stimulus; prosaccade) seem to be relatively spared in PD. While it has been proposed that these abnormalities are promoted by variable patterns of cortical and subcortical frontostriatal deficit, studies exploring their neural correlates and putative compensatory mechanisms at a functional level are scarce. Importantly, the reason for the predominant affection of vertical saccades in PD is largely unknown, and the cortical mechanisms for the generation of vertical saccades in health and disease have been equally unexplored, when compared with their horizontal counterpart. In PSP, patients show a distinctive ocular motor disorder, consisting of pervasive involuntary back-to-back saccadic horizontal intrusions during attempted steady fixation (square wave jerks, SWJs), marked slowing and restriction of saccades, predominantly in the vertical plane, and increased number of directional errors and delayed reaction times in the horizontal antisaccade task. Although vertical saccade slowing and restriction is primarily attributed to the extensive brainstem damage predominantly affecting the midbrain, much less is known about the cortical and subcortical burden contribution for the saccadic disturbance in PSP, and its influence on the prolonged latency of vertical prosaccades and antisaccades. Two separate literature searches were performed, to identify articles relevant to supranuclear eye movements disorders and saccadic intrusions, particularly in PD and PSP. Subsequently, two experimental studies were carried out. In the first study, in 19 PD patients off medication and 22 healthy controls, horizontal and vertical prosaccades and antisaccades were measured in an eye tracking behavioural paradigm, followed by a block-design functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) experiment, consisting of two runs (prosaccades, antisaccades) of 6 blocks each (3 vertical and 3 horizontal). In a second study, we use the same behavioural and fMRI protocol to evaluate 8 PSP patients and 10 healthy controls. Literature review showed that PD studies focusing on the default-mode network (DMN) have demonstrated that an increased DMN connectivity seems to correlate with saccadic hypometria particularly in the vertical plane, possibly reflecting a compensatory mechanism to maintain behavioural saccadic performance. New types of saccadic intrusions have been described in PD, including the apparently highly specific pervasive ocular microtremor. In PSP, SWJs show a characteristic loss of the vertical component and are abnormally large, possibly reflecting cerebellar and/or brainstem dysfunction. In the first experimental study, while saccade metrics were not significantly different between groups, PD patients showed underactivation of the left frontal eye field (FEF) during horizontal prosaccades and overactivation of the right parietal eye field (PEF) during horizontal and vertical prosaccades and horizontal antisaccades. Moreover, controls showed greater DMN deactivation during antisaccades. Within groups, vertical prosaccades were associated with greater right FEF and cerebellar activity in controls, and bilateral cuneus hypoactivity in PD. Vertical antisaccades were associated with greater DMN deactivation in both groups and left PEF hypoactivity only in PD (p<0.01, corrected; GLM). In the second experimental study, PSP patients evidenced slow (horizontal and vertical prosaccades), hypometric (horizontal and vertical prosaccades; vertical antisaccades) and moderately delayed (vertical prosaccades; vertical antisaccades) saccades, compared to controls (p<0.005). Concerning neural activation patterns, the PSP group showed decreased frontostriatal blood oxygen level–dependent (BOLD) activation (i.e., left FEF and supplementary eye field [SEF], right thalamus and caudate) during vertical and horizontal prosaccades and vertical antisaccades, relative to controls. In all types of saccades, controls additionally showed greater DMN deactivation. Within groups, controls showed no BOLD differences between the vertical and horizontal prosaccades while PSP patients demonstrated greater DMN deactivation during vertical prosaccades. In antisaccades, both groups evidenced greater DMN deactivation in the vertical plane and PSP further showed relative BOLD hypoactivity in left FEF, left putamen and right thalamus during vertical antisaccades (p