Susceptibilité génétique et caractérisation moléculaire des gliomes

Gliomas are the most common adult malignant primary tumour of the central nervous system. Thus far, no environmental exposures has been linked to risk except for ionizing radiation, which only accounts for a very small number of cases. Direct evidence for inherited predisposition to glioma is provided by a number of rare inherited cancer syndromes, such as Turcot's and Li–Fraumeni syndromes, and neurofibromatosis. Even collectively, these diseases however account for little of the twofold increased risk of glioma seen in first-degree relatives of glioma patients. My research was centred on two complementary research activities: Identifying susceptibility genes for glioma to delineate key biological pathways contributing to disease pathogenesis and to identify new recurrent mutated genes for glioma to provide for further insights into glial oncogenesis and suggesting targets for novel therapeutic strategies. Collectively the findings in this thesis provide increased insight into the nature of genetic predisposition to glioma and substantiate the often distinct associations between susceptibility variants and glioma molecular groups. In addition the discovery of a new mutated gene in glioma offers the potential to support drug development and advance precision medicine for this tumours.Les gliomes constituent les plus fréquentes des tumeurs malignes primaires du système nerveux central. Les liens qui existent entre ces tumeurs et un certain nombre de cancers rares héréditaires, comme les Neurofibromatoses I et II ou les syndromes de Turcot et de Li-Fraumeni, attestent d’une prédisposition génétique aux gliomes. L’observation d’un risque deux fois plus élevé de développer un gliome chez les parents de premier degré de patients atteints suggère aussi une possible prédisposition génétique dans les gliomes sporadiques. Par ailleurs, l’analyse à haut débit permet de préciser le profil somatique des gliomes et d’identifier des biomarqueurs pronostiques voire prédictifs et s’inscrire dans une démarche de traitement personnalisé du patient. Durant ma thèse, je me suis focalisé sur deux axes de recherches complémentaires; l’identification de gènes de susceptibilité et la découverte de nouveaux gènes fréquemment mutés dans les gliomes, afin de déterminer les voies de signalisation contribuant à la gliomagenèse. Dans leur ensemble, les résultats obtenus dans cette thèse apportent non seulement des informations importantes sur la nature de la prédisposition génétique aux gliomes mais également de son association spécifique pour les différents sous-types de tumeurs. La découverte d’un nouveau gène muté, offre la perspective à plus long terme d’un traitement personnalisé pour chaque patient sur la base du profil génétique de sa tumeur