Evaluation of the adverse events incidence on antipsychotic treatment from a prospective national multicenter study in naïve pediatric population : ETAPE Study

Introduction : Dans la population pédiatrique, la prescription des antipsychotiques (AP) connait une hausse majeure ces quinze dernières années malgré une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) française limitée à quelques molécules AP avec des indications réduites. Cela conduit à un taux de prescription hors AMM important avec des modalités de prescription dépendantes du prescripteur en l’absence de recommandations de prescription et de surveillance. De plus, la littérature relève un nombre inquiétant d’événements indésirables (EI) associé à un manque de données sur les conséquences à moyen et long terme. Méthode : L’étude ETAPE nationale, multicentrique, prospective a été financée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits dérivés. L’objectif principal était de déterminer le taux d’incidence des EI au cours d’un suivi de 12 mois chez des enfants et des adolescents de 6 à 18 ans exposés pour la première fois à un AP quel que soit le motif de la prescription. Le suivi proposé était de 12 mois avec 5 visites (à l’inclusion, puis à 3, 6, 9 et 12 mois). Une recherche exhaustive des EI a été réalisée à chaque visite grâce à la passation d’échelles cliniques, un examen physique et des bilans complémentaires. Résultats : L’étude a débuté en Avril 2013, la période d’inclusion s’est étendue sur deux ans et le suivi s’est terminé en Avril 2016. Au total, 200 patients ont été inclus. Les données de 190 patients ont été analysées. L’âge moyen était de 12 ± 2,99 ans, avec une proportion de 75% de garçons. A l’inclusion, 91% des patients ont reçu un AP en monothérapie et 9% au moins deux psychotropes. Rispéridone et aripiprazole étaient les AP les plus prescrits. Parmi les prescriptions d’AP, 20,5% répondaient à une AMM. Parmi les EI potentiellement attribuables à l’AP : 15,4% étaient neuromoteurs, 14,8% gastroentérologiques, 12,2% métaboliques et 11,8% étaient des symptômes généraux. Le taux d’incidence des EI était de 11,52 EI par personne-année (IC 95% [9,83 ; 13,20]). Chez les 108 patients avec un suivi complet de 12 mois, 52,7% des EI sont apparus au cours du premier trimestre d’exposition (représentés principalement par les EI généraux et hormonaux). Néanmoins, l’apparition des EI était observée pendant toute la durée du suivi. Parmi ces patients, 25,8 % ont présenté au moins un EI sévère ou extrêmement sévère. De plus, la présence des EI s’est révélée stable au cours des 12 mois. Conclusion : Ce travail a contribué à mettre en évidence dans une population naïve pédiatrique nationale un fort taux d’incidence d’EI et un taux d’apparition et de présence des EI stable sur 12 mois. La présence d’EI sévères a touché un quart de la population ayant complété le suivi. Perspectives : Sur un échantillon de 55 patients niçois nous chercherons l’impact du polymorphisme génétique des cytochromes dans le métabolisme des AP et sur l’apparition des EI. L’ensemble de ces travaux a pour objectif de contribuer à la mise en place de recommandations de prescription et de surveillance des paramètres cliniques, biologiques et électrocardiographiques lors de l’introduction d’un AP en population pédiatrique pour améliorer la balance bénéfice/risque.Background In France, as in the rest of the world, the off-label prescription of antipsychotics is on the rise in the pediatric population. In the literature, we noticed a significant lack of data on drug safety and adverse events in the naïve pediatric population treated by antipsychotic in the short as well as in the long term. In addition, studies independent of pharmaceutical laboratories are lacking. Method ETAPE Study was a naturalistic prospective multicenter study conducted between April 2013 and May 2016. Type of AP, concomitant treatment, clinical evaluation and AEs were registered at inclusion and 3-, 6-, 9- and 12-months follow up. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02007928. The main objective was to determine the incidence rate of adverse events (AEs) in the antipsychotic-naïve pediatric population treated by antipsychotic (AP) during a 12-months. Outcomes A total of 190 patients were analyzed. The mean age was 12 ± 2.99 years, with 75% being males. At baseline, 91% of patients received AP monotherapy and 9% received at least two psychotropic drugs. Risperidone and aripiprazole were the most frequently prescribed AP. 20.5% of prescriptions were in label. Among the AEs potentially attributable to AP, 15.4% were neuromotor, 14.8% gastroenterological, 12.2% metabolic and 11.8% general symptoms. The overall incidence rate was 11.52 AE per person-years (IC 95% [9.83; 13.20]). In patients completing completed FU (n=108), 52.7% of AEs appeared during the first 3 months, but onset of AE was noted during the 12-months FU. 25.8 % of patients have been exposed to at least one severe or extreme severity AE. The persistence of AEs was stable during the 12-months FU.Interpretation The high incidence rate of AEs, the severity and the persistence of AEs justify the necessity of clinical and biological follow-up of AEs during at least 12-months of AP treatment