Desarrollo de métodos de disolución con capacidad predictiva del rendimiento in vivo de formulaciones farmacéuticas

Los estudios de bioequivalencia permiten el desarrollo de medicamentos genéricos como una vía sustentable para el acceso a medicamentos seguros, eficaces y de calidad. El Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB), estableció los factores que determinan la absorción de fármacos por vía oral, con grandes beneficios desde el punto de vista económico y ético. La presente investigación tiene por objetivo desarrollar metodologías in vitro e in situ que permitan predecir el desempeño in vivo de formas farmacéuticas que contienen fármacos de la clase 2 del SCB. Se estudiaron formulaciones sólidas orales de liberación inmediata de candesartán cilexetilo (CDT), valsartán (VAL) y clonazepam (CLZ); de las que se disponía de datos de los estudios de bioequivalencia in vivo que no cumplían a cabalidad con los criterios de bioequivalencia. Para el diseño experimental se realizaron estudios de solubilidad de los fármacos y de velocidad de disolución de las formulaciones empleando distintos medios y aparatos de disolución. Se estudió el efecto de los excipientes sobre la solubilidad y permeabilidad de los fármacos. Los estudios experimentales de solubilidad y permeabilidad en el modelo in situ permitieron clasificar como clase 2 a CDT y CLZ y como clase 4 a VAL. Los estudios de velocidad de disolución en el aparato II con los medios empleados para bioexenciones no resultaron predictivos de lo que sucede in vivo. El aparato IV con los medios a pH 1,2; 4,5 y 6,8 con Tween 20 al 0,2% permite una correlación in vivo-in vitro tipo A para las formulaciones de CDT y ese mismo modelo, de forma preliminar, muestra una aproximación al desempeño in vivo de las formulaciones de CLZ. A la luz de los resultados experimentales, se observa que algunos excipientes afectan la solubilidad de los fármacos estudiados. Así, el almidón provoca una disminución de la solubilidad de CDT y CLZ. Frente a talco y macrogol CDT y VAL muestran menos solubilidad. La solubilidad de CDT se ve disminuida además por lactosa, hidroximetilcelulosa y estearato de magnesio. VAL presenta una mayor solubilidad en presencia de estearato de magnesio, celulosa microcristalina e hidroximetilcelulosa y una menor solubilidad frente a crospovidona, óxido de titanio y silicio. CLZ disminuye su solubilidad cuando está presente la celulosa microcristalina. La permeabilidad de CDT disminuye en presencia de hidroxipropilcelulosa, almidón, estearato de magnesio y talco que puede deberse a un aumento en la viscosidad del medio provocada por estos excipientes, lo que interfiere con la difusión de las moléculas de fármaco en la membrana; o a un efecto directo de los excipientes sobre la bicapa lipídica de mecanismo desconocido que provoca un incremento en su resistencia a la difusión de solutos o a una disminución del coeficiente de reparto aparente del fármaco en la membrana. VAL y CLZ no muestran cambios en la permeabilidad frente a los excipientes estudiados