Le récepteur B1 des kinines en physiopathologie

1. La synthèse de novo d'une population de récepteurs de type B1 des kinines (ci-après appelée récepteur B1) a été démontrée sur certains muscles isolés, dont la vessie de rat. Afin de démontrer que ce phénomène peut se produire in vivo à la suite de certains types de lésions pathogènes, un essai de la fonction vésicale a été développé. Cet essai consiste à mesurer les changements de la pression intravésicale causés par l'injection de substances pharmacologiques par la voie intra-artérielle chez le rat anesthésié. Suite à l'induction d'une cystite chimique expérimentale, on a démontré dans la vessie inflammée du rat l'apparition avec le temps d'un effet contractile aux kinines médié par le récepteur B1. 2. Le récepteur B1 est normalement indétectable in vivo et les effets cardiovasculaires des kinines sont médiés par le récepteur B2. Un lipopolysaccharide (LPS) extrait de E. coli injecté par la voie intraveineuse à des lapins à raison de 10 ug/animal produit l'apparition de réponses cardiovasculaires médiées par le récepteur B1 des kinines dans un délai de 5 heures. Ces réponses sont démontrables dans différents tests: hypotension chez le lapin anesthésié, vasodilatation coronarienne dans le cœur perfusé et contraction des gros vaisseaux isolés, artères et veines. Le récepteur B1 est mis en évidence dans ces systèmes par les critères classiques d'antagonisme pharmacologique spécifique et d'ordre de puissance des agonistes. 3. Dans le but d'éclaircir le mécanisme par lequel le LPS induit la formation du récepteur B1 in vivo chez le lapin dans un délai de 5 heures, on a injecté à des lapins différentes substances possédant des actions définies sur divers systèmes de médiation susceptibles d'être affectés par le LPS. L'acide ellagique, l'inuline, la trypsine, le composé 48/80 et le venin de cobra n'induisent pas la formation du récepteur B1 dans le système cardiovasculaire du lapin; par contre, les LPS extraits de E. coli ou de Salmonella minnesota le font. 4. Le glucocorticoïde dexaméthasone inhibe partiellement le développement de la réponse hypotensive survenant suite à l'administration de LPS bactérien à des lapins; une telle inhibition avait aussi été observée dans le développement du récepteur B1 in vitro (Marceau, 1979). 5. On a étudié l'effet de certaines modifications du milieu d'incubation sur le développement du récepteur B1 survenant spontanément sur l'aorte isolée du lapin. L'addition de LPS ou d'albumine sérique bovine au Krebs ne modifie pas la sensibilisation à la des-Arg9-BK; la substitution du Krebs par le milieu de culture Eagle-Dulbecco déprime l'ensemble des réponses contractiles enregistrées. 6. On a évalué l'augmentation de perméabilité vasculaire survenant suite à l'administration intradermique de différents peptides chez le lapin. La bradykinine (BK) est très active dans cet essai tandis que la substance P, la bombésine et l'octapeptide C-terminal de la cholecystokinine ne le sont pas malgré leurs diverses activités biologiques de type kinine. Une analyse pharmacologique de ce système comportant l'étude de l'ordre de puissance des kinines agonistes et l'absence d'inhibition de la BK par un antagoniste puissant du récepteur B1 suggère qu'une population homogène de récepteurs B2 médie l'augmentation de perméabilité vasculaire observée lors de l'administration intradermique de kinines. Par ailleurs, l'indométhacine ne modifie pas cette action de la BK, tandis que la mépyramine l'inhibe partiellement, suggérant que l'effet cutané de la BK pourrait être dû à l'histamine endogène, au moins en partie. 7. On a étudié la génération du fragment agoniste du récepteur B1 des-Arg9-BK à partir de la BK au contact du plasma sanguin humain, de rat et de lapin. Le dosage des peptides est réalisé par essai biologique (veine mésentérique de lapin pour des-Arg9-BK et veine jugulaire de lapin pour BK) ou par chromatographie liquide à haute pression. La des-Arg9-BK est elle-même dégradée au contact des trois plasmas, à des vitesses différentes selon l'espèce, mais toujours plus lentement que la BK; une carboxypeptidase semble responsable de l'inactivation plasmatique de la des-Arg9-BK