Mécanismes de neuroprotection liés au glutathion dans la barrière sang - liquide céphalorachidien choroïdienne au cours du développement périnatal

More than 50 % of intellectual or sensory-motor deficits in children are due to perinatal exposure to oxidative stress or toxicants. Understanding brain protection mechanisms during development is crucial to design therapeutic strategies to address these disabilitating disorders. The choroid plexuses, forming an interface between the blood and the cerebrospinal fluid (CSF), have a high detoxifying capacity, suggesting their involvement in neuroprotection. The nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2) pathway can modulate the expression of several genes encoding for antioxidant proteins and detoxifying enzymes. We studied the ability of several choroidal enzyme families to protect the brain fluid environment during the postnatal period in rat and explored whether this protection can be enhanced by Nrf2 pathway. We focused on glutathione transferases (Gsts), which conjugate toxic compounds to glutathione, and glutathione peroxidases (Gpxs), which detoxify reactive oxygen species. Gst and Gpx specific activities were high during the postnatal period in choroid plexuses compared to the cerebral cortex, and their neuroprotective functions were efficient. The Nrf2 factor is expressed in choroid plexuses during the perinatal period. Treatment of rat pups with Nrf2 activator dimethylfumarate induced Nrf2 nuclear translocation and increased Gst activities in choroid plexus tissues. The dimethylfumarate treatment resulted in a large decrease of the blood-to-CSF permeability of a prototypical Gst substrate. These data substantiate the early neuroprotective functions of choroid plexuses, which can be enhanced upon treatment with clinically used pharmacological compoundsPlus de 50 % des handicaps neurodéveloppementaux sont dus à une exposition périnatale à des stress toxiques ou oxydants. Comprendre comment le cerveau est protégé au cours du développement périnatal et pourquoi ses mécanismes de défense sont dépassés lorsque l’enfant est soumis à un stress important est donc crucial. La barrière sang – liquide céphalorachidien (LCR), localisée au niveau des plexus choroïdes, présente une capacité de détoxification élevée et pourrait donc avoir un rôle prépondérant dans la protection du cerveau au stade périnatal. Nous avons étudié la capacité de plusieurs enzymes choroïdiennes à protéger l'environnement liquidien cérébral pendant la période postnatale chez le rat, et évalué si leurs activités pouvaient être induites par la voie du nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2). Le facteur Nrf2 peut en effet moduler l’expression de différents gènes codant pour des enzymes de détoxification. Nous avons montré que les glutathion transférases (Gst) et les glutathion peroxydases (Gpx), intervenant respectivement dans l’inactivation des molécules toxiques et dans la régulation du stress oxydant, présentaient des activités choroïdiennes élevées pendant la période postnatale, et avons caractérisé fonctionnellement leur capacités de neuroprotection. Le traitement des ratons avec du diméthylfumarate (DMF), inducteur de la voie Nrf2, induit la migration nucléaire de Nrf2, augmente l’activité choroïdienne Gst, et réduit de 40 % le passage cérébral de toxiques substrats des Gst. Ces données montrent la capacité neuroprotectrice précoce des plexus choroïdes, et indique qu’elle peut être induite pharmacologiquemen