NK cells in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation are influenced by the CMV UL40 gene polymorphism

Natural Killer cells are large granular lymphocytes which take an important role in the immune control of cells with viral infection, mutations or cells coated with antibodies. Traditionally NK cells were believed to be part of the innate immune system. Over the last years, however, it has been shown that NK cells possess adaptive features as well. In humans NK cells with those adaptive features have been described in persons with a positive CMV-serostatus. Furthermore NK cells play an important role in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation, most importantly for the control of infections and protection from relapse. With CMV and NK cells both playing an important in allogenic stem cell transplantation, this model seems to be perfect to study the impact of CMV on the generation of adaptive NK cells as well as the clinical impact of adaptive NK cells. We studied the NK cell-CMV interaction with the use of adaptive NK cells derived from CMV-seropositive blood donors and in patients with CMV reactivation after allogeneic stem cell transplantation. Adaptive NK cells derived from CMV-seropositive donors showed a specific tuning of ex vivo effector functions by virus-derived peptides. By sequencing of the CMV UL40 gene in patients with CMV reactivation we could derive the respective peptide encoded for during CMV reactivation. In those patients with CMV-reactivation we were able to show that the generation of certain NK cell populations expressing the NKG2C-receptor is influenced by the CMV-peptide polymorphism. For example the change of one amino acid (VMAPRTLIL to VMAPRTLFL) was able to trigger a difference in the generation of NK cell populations with FACS-defined cell profiles. Adaptive NK cells have strong effector functions and are thereby be thought to have anti-leukemia functions as well. The link of adaptive NK cells to a better clinical outcome after allogeneic stem cell has been suggested by some investigators. Even though our data, because of the small sample size, just give a hint into this direction, the therapeutic use of adaptive NK cells in patients with hematologic malignancy could certainly play an important role in the future.Natürliche Killerzellen sind große granuläre Lymphozyten welche eine wichtige Rolle in der Immunantwort auf Zellen mit Virusinfektion, Mutationen oder antikörper-bedeckte Zellen besitzen. Typischerweise werden NK-Zellen dem angeborenen Immunsystem zugeschrieben. In den letzten Jahren hat sich allerdings herausgestellt, dass NK-Zellen auch adaptive Eigenschaften besitzen. In Menschen sind adaptive NK-Zellen vor allen Dingen in Personen mit positivem CMV-Serostatus beschrieben worden. NK-Zellen spielen außerdem eine wichtige Rolle in Patienten welche eine allogene Stammzelltransplantation erhalten, vor allem zum Schutz vor Infektionen und einem Rezidiv der Grunderkrankung. Da sowohl CMV als auch NK-Zellen eine wichtige Rolle in der allogenen Stammzelltransplantation spielen, eignet sich diese als gutes Modell zur Untersuchung des Einflussen von CMV auf die Generation von adaptiven NK-Zellen, als auch zur Untersuchung der klinischen Relevanz adaptiver NK-Zellen. Wir haben die NK-Zell-CMV-Interaktion mithilfe von adaptiven NK-Zellen von gesunden CMV-seropostivien Blutspendern und innerhalb von Patienten mit CMV-Reaktivierung nach Stammzelltransplantation untersucht. Adaptive NK-Zellen von CMV-seropositiven Spendern zeigten dabei eine präzise Regulierung ihrer Effektor-Aktivitäten durch spezifische Virus-Peptide. Durch die Sequenzierung des CMV UL40-Gens in Patienten mit CMV-Reaktivierung konnten wir auf das jeweilig enkodierte Peptid während CMV-Reaktivierung rückschließen. In dieser Patientenkohorte mit CMV-Reaktivierung konnten wir zeigen, dass die Generation spezifischer NKG2C-positiver NK-Zell-Populationen durch den CMV-Polymorphismus beeinflusst wird. Zum Beispiel konnte der Austausch von nur einer Aminosäure (VMAPRTLIL zu VMAPRTLFL) eine unterschiedliche Generation von NK-Zell-Populationen, definiert durch das durchflusszytometrische Zell-Profil, verursachen. Adaptive NK-Zellen haben starke Effektor-Funktionen, weswegen ihnen auch anti-Leukämie-Effekte zugeschrieben werden. Die Korrelation von adaptiven NK-Zellen mit klinischen Variablen nach allogener Stammzelltransplantation ist von verschiedenen Autoren beschrieben worden. Auch wenn unsere Daten, vor allem aufgrund der kleinen Probenzahl, nur einen kleinen Hinweis in diese Richtung geben, könnte die therapeutische Nutzung von adaptiven NK-Zellen in Patienten mit hämatologischer Grunderkrankung in Zukunft sicherlich eine wichtige Rolle spielen