Flexible modeling of continuous time-varying covariates in time-to-event analysis

As repeated measurements of many prognostics factors become more easily obtainable through electronic data capture, an increasing number of modern clinical and epidemiological studies start to incorporate them into the analyses. In the context of time-to-event outcomes, the repeatedly measured risk/prognostic factors are usually incorporated as time-varying covariates (TVCs) in the Cox proportional hazards (PH) model. However, adequate modeling of continuous TVCs often poses challenges because of the uncertainty about (i) the nature of the dependence of the current hazard on the current and/or past values of TVCs, (ii) the functional form of the effects of continuous TVCs on the log hazard, and (iii) potential time-dependent changes in the strength of the effect. Furthermore, in most applications, it is implicitly assumed that the values of the TVCs of interest are available at any time during the follow-up. In contrast, in practice, the available TVC measurements are usually sparse in time, which brings additional analytical challenges. The overall objective of this thesis is to enhance the modeling of the time-varying covariates in time-to-event analysis by addressing each of the aforementioned challenges. The original contributions of the thesis consist of three manuscripts, each of which proposes new methods, evaluates them in simulations, and illustrates their real-life applications. The first manuscript focuses on a relatively simpler situation, when the current hazard is assumed to be associated with only the current values of the TVCs. The conventional PH model assumes that covariate effects on the hazard are constant-over-time, and that the effects of continuous covariates on the logarithm of the hazard are linear, which may often not be the case in practice. To avoid these restrictive assumptions, we propose a flexible approach for modeling, and testing the significance, of the time-dependent (TD) and non-linear (NL) effects of continuous TVCs in time-to-event analyses. To account for sparsely measured TVCs, we add modeling of the effect of time elapsed since last observation (TEL), which acts as an effect modifier for the TD and NL effects. The second manuscript considers a more difficult case where the temporal association between the current hazard and the TVC measurements may depend also on the past TVC values. In this scenario, a priori choice of a simple exposure metric linking the hazard may lead to wrong conclusions. Sparse measurements of TVC values add more complexity to both the estimation of the TVC effects and the inference about them in this setting. To address these challenges, we extend the weighted cumulative exposure (WCE) framework proposed by Sylvestre & Abrahamowicz (2009) to the modeling of a sparsely measured continuous TVC in time-to-event analyses. When the TVC is sparsely measured, we propose a two-stage strategy to impute the missing TVC values, which yields less biased estimates of the weight function compared to the naive last observation carried forward (LOCF) approach. The third manuscript extends the flexible models developed in the first two manuscripts, incorporating the weighted cumulative effect of the past values of a sparsely measured continuous TVC, as well as its TD and/or NL effect(s), to allow non-parametric modeling of the baseline hazard and estimation of the resulting individual survival curves, conditional on such complex covariate effects. Using both simulated and real-life data, we also illustrated how taking into account the true complex TVC effects modified individual survival curves and enhanced their accuracy. In conclusion, the three thesis manuscripts enrich the existing toolbox for survival analysis by extending flexible modeling of the complex predictor effects to a challenging setting when the predictor of interest is a sparsely measured continuous time-varying covariate.Étant donné que des mesures répétées pour de nombreux facteurs pronostiques deviennent plus faciles à obtenir grâce, un nombre croissant d'études cliniques et épidémiologiques modernes commencent à les incorporer dans les analyses. Dans le contexte de l'analyse de survie, les facteurs de risque/pronostique mesurés de façon répétée sont habituellement incorporés en tant que covariables variant dans le temps (CVT) dans le modèle à risques proportionnels de Cox. Cependant, une modélisation adéquate des CVT continues pose souvent des défis en raison de l'incertitude sur (i) la nature de la dépendance entre le risque instantané actuel et les valeurs actuelles et/ou passées d'une CVT, (ii) la forme de la fonction de l'effet d'une CVT continue sur le log du risque instantané, et (iii) des changements potentiels de la force de l'effet en fonction du temps. De plus, dans la pratique, les mesures disponibles d'une CVT sont généralement peu fréquentes, ce qui pose des défis analytiques supplémentaires. Par conséquent, l'objectif global de cette thèse est d'améliorer la modélisation des covariables variant dans le temps en analyse de survie en abordant chacun des défis mentionnés plus haut. Les contributions originales de la thèse consistent en trois manuscrits, chacun proposant de nouvelles méthodes, les évalue par des simulations et illustre leurs applications sur des données réelles. Le premier manuscrit se concentre sur une situation relativement simple, soit lorsque le risque instantané actuel est supposé être associé uniquement à la valeur actuelle de la CVT. Le modèle à risqué proportionnels conventionnel suppose que les effets des covariables sur le risque instantané sont constants dans le temps, et que les effets des covariables continues sur le logarithme du risque instantané sont linéaires, ce qui peut souvent ne pas être le cas en pratique. Pour éviter ces hypothèses restrictives, nous proposons une approche flexible pour modéliser, et tester la signification, des effets dépendants du temps (DT) et non-linéaires (NL) des CVT continues dans les analyses de survie, et l'évaluons avec des simulations. Pour tenir compte des CVT mesurées peu fréquemment, nous ajoutons une modélisation de l'effet du temps écoulé depuis la dernière observation (TED), qui agit comme un facteur modifiant pour les effets DT et NL. Le second manuscrit considère un cas plus difficile. Dans ce scénario, le choix a priori d'une métrique d'exposition simple reliant le risque instantané peut conduire à des conclusions erronées. Des mesures peu fréquentes de la valeur d'une CVT ajoutent de la complexité à la fois à l'estimation des effets de la CVT et à l'inférence à leur sujet dans ce contexte. Pour relever ces défis, nous étendons le cadre de l'exposition cumulative pondérée (ECP) à la modélisation d'une CVT continue mesurée peu fréquemment en analyse de survie. Lorsque la CVT est mesurée peu fréquemment, nous proposons une stratégie en deux étapes pour imputer les valeurs manquantes de la CVT, qui produit des estimations moins biaisées de la fonction de pondération que l'approche naïve d'imputation reportant la dernière observation. Le troisième manuscrit étend les modèles flexibles développés dans les deux premiers manuscrits, pour permettre la modélisation non-paramétrique du risque de base et l'estimation des courbes individuelles de survie résultantes. En utilisant à la fois les données simulées, nous avons également illustré comment la prise en compte des effets complexes d'une CVT modifie les courbes individuelles de survie et améliore leur précision. En conclusion, les trois manuscrits de la thèse enrichissent la boîte à outils existants pour l'analyse de survie en étendant la modélisation flexible des effets complexes de variables prédictives au contexte difficile d'une covariable d'intérêt continue variant dans le temps mesurée peu fréquemment