LKB1, gardien de la prolifération hépatocytaire et de l’intégrité génomique

Liver Kinase B1 (LKB1) is involved in pleiotropic biological processes and known to be a key regulator of hepatic metabolism and polarity. Here, we investigated the contribution of LKB1 in hepatocyte proliferation and liver regeneration process. We demonstrated that loss of hepatic Lkb1 promotes liver mass recovery, through an increase of hepatocytes proliferation, independently on metabolic/energetic balance. LKB1 regulates G0/G1 progression, specifically by controlling Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) signaling. In addition, later during regeneration, LKB1 controls mitotic fidelity. Deletion of Lkb1 results in major alterations of mitotic spindle formation, along the polarity axis, independently of AMP- activated protein kinase (AMPK) activity, a key target of LKB1. Consequently, LKB1 deficiency leads to an alteration of ploidy profile, at late stage of regenerative process. Overall our study highlights the dual role of LKB1, during liver regeneration, as a guardian of hepatocyte proliferation and genomic integrity.La Liver Kinase B1 (LKB1) est une protéine pléiotrope, impliquée dans divers processus biologiques. Dans le foie, LKB1 est notamment connue pour être un régulateur clé du métabolisme et de la polarité cellulaire. Au cours de notre étude, nous avons investigué l’implication de LKB1 dans le contrôle de la prolifération des hépatocytes au cours du processus de régénération hépatique physiologique (hépatectomie partielle des 2/3). Nous avons démontré que la perte de Lkb1, spécifiquement dans les hépatocytes, favorise la récupération de la masse hépatique après hépatectomie partielle, en induisant une augmentation drastique de la réponse proliférative hépatocytaire, indépendamment de la balance métabolique/énergétique. Ainsi, LKB1 agit comme un senseur négatif de la prolifération et régule la transition G0/G1, en particulier en contrôlant la signalisation de l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Par ailleurs, plus tard pendant la régénération, LKB1 garantit également l’intégrité mitotique. En effet, la suppression de Lkb1 entraîne des altérations majeures de la formation du fuseau mitotique. Nos résultats établissent également que LKB1 contrôle la polarité de la division cellulaire, indépendamment de l'activité de l’AMPK (AMP-activated protein kinase), une cible clé de LKB1. Par conséquent, la perte de LKB1 conduit à une altération majeure du profil de ploïdie, au stade tardif du processus de régénération. L’ensemble de notre étude souligne le double rôle de LKB1, au cours de la régénération hépatique, en tant que gardien de la prolifération hépatocytaire et de l'intégrité génomique