IL TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO E LA FUNZIONE DELLE HDL: POSSIBILE RUOLO NELLA DISLIPIDEMIA DIABETICA

Numerosi studi epidemiologici definiscono le HDL come il più potente fattore costitutivo plasmatico ateroprotettivo nell'uomo [1]; tuttavia recenti studi di randomizzazione mendeliana hanno evidenziato che ad alti livelli di HDL, determinati da mutazioni genetiche, non è associata una riduzione del rischio cardiovascolare [2], lasciando aperta la tematica sull’effettiva rilevanza clinica dei livelli di HDL-C nella definizione di tale rischio. La capacità di promuovere il trasporto inverso del colesterolo (RCT) rappresenta il principale meccanismo ateroprotettivo delle HDL; si tratta di un processo mediante il quale il colesterolo viene veicolato dai tessuti periferici al fegato per la successiva escrezione. L'efflusso di colesterolo, la prima e limitante tappa dell'RCT, avviene attraverso diversi meccanismi: a) diffusione acquosa (DA), b) il recettore scavenger di classe B tipo I (SR-BI), i trasportatori ATP-binding cassette c) G1 e d) A1 [3]. La capacità di efflusso di colesterolo cellulare (CEC) dipende dalla funzionalità delle HDL plasmatiche di interagire con questi trasportatori di membrana e di agire da accettori di colesterolo. Il profilo lipidico plasmatico è quindi un importante fattore che determina la capacità di un siero di promuovere l' efflusso di colesterolo [4]; tuttavia diverse evidenze sperimentali hanno dimostrato che l'efflusso dipende anche dalla composizione delle varie sottoclassi di HDL e non solo dalla loro concentrazione plasmatica [5-6] ed alcune osservazioni suggeriscono che la valutazione della funzionalità delle HDL potrebbe rappresentare un miglior parametro predittivo della malattia cardiovascolare rispetto alla misura dei livelli circolanti [7-8]. Obiettivi: valutare in diverse categorie di soggetti la CEC del siero e stabilirne un’eventuale correlazione con alcuni indicatori di aterosclerosi pre-clinica. Metodi: la CEC del siero è stata misurata utilizzando un sistema in vitro basato su colture cellulari: modelli cellulari specifici per i diversi meccanismi di efflusso sono stati radio marcati con colesterolo triziato, sottoposti ad un periodo di equilibramento e successivamente esposti ai sieri delle diverse categorie di soggetti per 4/6 ore; l’efflusso è stato calcolato come percentuale di radioattività rilasciata nel medium sulla radioattività totale incorporata dalle cellule. Risultati: i) in soggetti sani esiste una correlazione inversa tra la CEC ABCA1-mediata, parametro di funzionalità delle HDL, e la velocità di propagazione dell’onda sfigmica (PWV) parametro di rigidità del vaso ed indicatore di salute vascolare (r= -0.183, p-val= 0.018); ii) soggetti con livelli nomali di HDL-C mostrano una CEC maggiore (principalmente mediata da DA, ABCG1 e ABCA1) rispetto a soggetti ad alte HDL. Questa maggiore funzionalità, supportata anche da una correlazione esistente nei soggetti normali tra la CEC ABCG1-mediata ed i valori di dilatazione flusso-mediata (FMD) (r2=0.48, p-val 0.003), potrebbe spiegare almeno in parte il fatto che i valori di FMD nei due gruppi non differiscano, nonostante la grande differenza in termini di livelli di HDL-C; iii) in soggetti affetti da dislipidemia diabetica (DD), arruolati nell’ambito dello studio DiAL-ER (Diagnostica Avanzata in Lipidologia – Emilia Romagna), dati preliminari mostrano come i livelli di HDL-C non correlino né con la CEC ABCA1-mediata, né con l’ ispessimento medio-intimale carotideo IMT (p-val=NS per entrambi), valutato come parametro precoce di rischio cardiovascolare. Confrontando l’IMT nei pazienti con CEC ABCA1-mediata ridotta (al di sotto della mediana) rispetto a quelli con CEC ABCA1-mediata elevata (al di sopra della mediana), i valori medi di IMT sembrano significativamente superiori nei soggetti con ridotta capacità di efflusso (IMT=1.99 ± 0.13 mm vs 1.68±0.08 mm, p=0.045). Conclusioni: i risultati ottenuti, analizzando diverse categorie di soggetti, sono consistenti con il concetto emergente secondo il quale la funzionalità delle HDL e non soltanto i livelli plasmatici giocano un ruolo cruciale nell’ateroprotezione. Saranno necessari ulteriori studi relativi ai meccanismi ateroprotettivi legati al processo di RCT, anche in relazione alle diverse tipologie di soggetti, e al fine di identificare nuovi bersagli terapeutici. BIBLIOGRAFIA 1.Di Angelantonio, E., et al., Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA, 2009. 302(18): p. 1993-2000. 2.Voight, B.F., et al., Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet, 2012. 380(9841): p. 572-80. 3.Adorni, M.P., et al., Cellular cholesterol efflux and cholesterol loading capacity of serum: effects of LDL-apheresis. J Lipid Res, 2012. 53(5): p. 984-9. 4.Pisciotta, L., et al., Characterization of three kindreds with familial combined hypolipidemia caused by loss-of-function mutations of ANGPTL3. Circ Cardiovasc Genet, 2012. 5(1): p. 42-50. 5.Calabresi, L., et al., Functional LCAT is not required for macrophage cholesterol efflux to human serum. Atherosclerosis, 2009. 204(1): p. 141-6. 6.Favari, E., et al., A unique protease-sensitive high density lipoprotein particle containing the apolipoprotein A-I(Milano) dimer effectively promotes ATP-binding Cassette A1-mediated cell cholesterol efflux. J Biol Chem, 2007. 282(8): p. 5125-32. 7.Khera, A.V., et al., Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med, 2011. 364(2): p. 127-35. 8.Vazquez, E., et al., High-density lipoprotein cholesterol efflux, nitration of apolipoprotein A-I, and endothelial function in obese women. Am J Cardiol, 2012. 109(4): p. 527-32