Investigation of behavioural and neurochemical sequelae in rats submitted to sepsis : possible therapeutic role for antioxidant agents

Este trabalho apresenta a compilação de 5 experimentos carreados ao longo de 2004-2007. Na parte 1 apresenta sucintamente o marco teórico dos quatro trabalhos. Inicialmente são discutidos aspectos gerais da sepse. Após, são descritos alguns mecanismos conhecidos do envolvimento do sistema nervoso central com a sepse, como a permeabilidade diminuída da barreira sanguínea cerebral, alteração de alguns neurotransmissores, apoptose neuronal, ativação de algumas cascatas imunológicas, enfim, o processo inflamatório no sistema nervoso central. Os danos cognitivos ocasionados pela encefalopatia séptica também foram relatados, e por fim o estresse oxidativo e as defesas antioxidantes como um mecanismo que possa estar mediando os danos cognitivos observados em pacientes sobreviventes as sepse. Os experimentos (Parte II) comportamentais realizados 10 dias após a indução da sepse em ratos ocupam os Capítulos 1 e 2. No capítulo 1 é apresentado um corpo de resultados que permite observar os déficits cognitivos nos testes de Habituação ao Campo Aberto, Esquiva Inibitória e Esquiva Inibitória de Múltiplos Treinos em ratos sobreviventes a sepse após 10 dias da indução pelo modelo animal de CLP. Estes dados demonstram uma incapacidade cognitiva no aprendizado e na memória dos animais sépticos. O Capítulo 2 apresenta os resultados dos testes comportamentais de Reconhecimento de Objeto, Labirinto de Cruz Elevada e Teste de Natação Forçada, onde foi possível demonstrar que os ratos sépticos apresentaram uma incapacidade na memória e comportamento compatível com “depressão”, mas não com ansiedade. O Capítulo 3 estende os achados comportamentais observados no Capítulo 1, realizando os testes comportamentais de Habituação ao Campo Aberto, Esquiva Inibitória e Esquiva Inibitória de Múltiplos Treinos após 30 dias da indução de sepse em ratos pelo procedimento CLP. Os dados obtidos confirmam que a incapacidade de aprendizado e memória demonstrados no Capítulo 1 persiste após 30 dias da cirurgia de CLP. A mensuração do estresse oxidativo no hipocampo, cerebelo, estriado e córtex de ratos submetidos à sepse foram descrito no Capítulo 4. Neste experimento foi observado que nas horas iniciais após a indução de sepse em ratos, houve danos oxidativos, avaliados pelo TBARS e carbonil em diversas regiões do cérebro. Entretanto, a exceção do estriado, foi demonstrado um aumento na atividade de SOD sem um proporcional aumento na atividade de CAT, com aumento conseqüente na relação de SOD e CAT, também nos períodos iniciais após a indução de sepse nos ratos (6 horas). O Capítulo 6 aborda os resultados do experimento realizado com administração de antioxidantes NAC e DFX antes do Teste de Esquiva Inibitória, Esquiva Inibitória de Múltiplos Treinos após 10 e 30 dias da indução da sepse e Habituação ao Campo Aberto após 10 dias da cirurgia de CLP, onde foi demonstrando que, DFX e NAC associado, porém não isoladamente, revertem os danos cognitivos observados em ratos submetidos aos testes acima. A discussão geral (parte III) busca integrar esses achados descritos nos capítulos anteriores dentro de uma nova perspectiva para esclarecer os mecanismos neurobiológicos do dano cognitivo em sobreviventes a sepse. Além disso, abre discussões acerca de possíveis novas possibilidades de pesquisas.This work presents the compilation of 5 experiments enters throughout 2004-2007. The part I presents lightly the theoretical landmark of the four works. Initially general aspects of sepsis are argued. After, some known mechanisms of the involvement of the central nervous system with sepsis are described, as the diminished permeability of the brain blood barrier, alteration of some neurotransmitters, neuronal apoptosis, activation of some inflammatory cascades, at last, the inflammatory process in the central nervous system. The cognitive damage caused by the septic encephalopathy had been also discussed, and finally it stress oxidative and the antioxidants defenses as a mechanism that can be causing the cognitive deficit in sepsis survivors patients. The main experiments (part II) carried through 10 days after the induction of sepsis in rats occupy chapters 1 and 2. In chapter 1 a body of results is presented that allows observing the cognitive incapacities to the tests of Habituation to the Open Field, Inhibitory Avoidance and Continuous Multiple Trials Step-down Inhibitory Avoidance in rats surviving sepsis after 10 days of the induction for the animal model of CLP. These data demonstrate a cognitive incapacity in the memory and the learning of the septic animals. chapter 2 presents the results of the complementary behavioural tests: Object Recognition, Elevated Plus-maze and Forced Swimming Test, where it was possible to demonstrate that the septic rats had presented incapacity in the memory and symptoms of depression, but not of anxiety. chapter 3 extends the observed findings in chapter 1, carrying through the tests of Habituation to the Open Field, Continuous Multiple Trials Step-down Inhibitory Avoidance after 30 days of the induction of sepsis in rats for procedure CLP. The gotten data confirm that the incapacity of demonstrated learning and memory in chapter 1 after persists 30 days of the surgery of CLP. The measure of it stress oxidative in hippocampus, cerebellum, striatum and cortex of rats submitted to sepsis was described in chapter 4. In this experiment it was observed that in the initial hours after the induction of sepsis in rats, had oxidative damages, evaluated for the TBARS and carbonyl in diverse regions of the brain. However, the exception of the striatum, was demonstrated an increase in the activity of SOD without a proportional increase in the activity of CAT, with consequent increase in the relation of SOD and CAT, also in the initials periods after induction of sepsis in the rats (6 hours). chapter 5 approaches the results of the experiment carried through with antioxidants substance administration NAC and DFX before the Test of Inhibitory Avoidance and Continuous Multiple Trials Step-down Inhibitory Avoidance after 10 and 30 days of the induction of sepsis and Habituation to the Open Field after 10 days of the surgery of CLP, where it was demonstrating that, DFX and NAC associated, but not separately, above revert the observed cognitive damages in rats submitted to the tests. The general quarrel (part III) searches to integrate these described findings in the previous chapters inside of a new perspective to clarify the neurobiological mechanisms underlying brain damage in sepsis survivors. Moreover, it opens possible quarrels concerning new possibilities of research