Malária: limitações das terapêuticas atuais, validação de novos alvos terapêuticos e descoberta de novos fármacos

Dissertação de mestrado, Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade do Algarve, 2017A malária é uma doença infeciosa provocada por parasitas do género Plasmodium, transmitidos ao ser humano através de uma picada de um mosquito fêmea do género Anopheles. Apesar do grande esforço que tem sido feito para controlar esta doença, estimativas da Organização Mundial de Saúde (OMS) revelam que, em 2015, ocorreram no mundo cerca de 212 milhões de casos de malária, dos quais 429 000 resultaram em morte. Atualmente, o combate contra a malária passa principalmente pelo controlo do vetor, prevenção da picada por mosquitos infetados e pela utilização de quimioterapia em profilaxia ou tratamento. No entanto, o arsenal terapêutico existente para a malária apresenta imensas limitações no que diz respeito à sua eficácia, custo e segurança. Tem se verificado, cada vez mais, um aumento das resistências aos fármacos com atividade antimalárica, incluindo, mais recentemente, os atuais fármacos de primeira linha (derivados de artemisinina). Assim, é de extrema importância conhecer os mecanismos de ação, limitações e respetivos mecanismos de resistência dos atuais fármacos utilizados de modo a, no futuro, desenvolver novos fármacos contra a malária que contornem os problemas existentes. A presente dissertação apresenta uma revisão bibliográfica relativa às características e impacto global da malária, às estratégias atuais da sua prevenção, às limitações das atuais terapêuticas utilizadas e às perspetivas futuras dos diversos grupos terapêuticos. O alvo terapêutico do complexo de citocromo bc1 da cadeia de transporte de eletrões mitocondrial de P. falciparum é abordado com particular ênfase. Atualmente, a atovaquona é o único fármaco comercializado como inibidor seletivo deste complexo. Foi estabelecida a atividade antimalárica (por inibição do complexo bc1) de outros compostos com o núcleo 4-oxoquinolínico, incluindo as 4-oxoquinolinas com um grupo éster na posição 3. Neste âmbito, foi desenvolvido um projeto de síntese orgânica com o objetivo de preparar inibidores seletivos do complexo de citocromo bc1 de P. falciparum e estudar as propriedades e problemas associados a estes compostos. Este projeto é apresentado e discutido nos capítulos finais desta dissertação