Zum vasodilatierenden Effekt des antidiabetisch wirkenden Hintonia-latiflora-Extraktes: In-vitro- und In-vivo-Messungen

ZUSAMMENFASSUNG In dieser Arbeit wird zum ersten Mal nachgewiesen, dass ein Extrakt aus Hintonia latiflora, der unter dem Namen Sucontral® als Phytoantidiabetikum Anwendung findet, neben seiner Blutzucker-senkenden Wirkung auch einen vasodilatierenden Effekt besitzt und deshalb möglicherweise Diabetes-assozierte Gefäßveränderungen günstig beeinflusst. Diese Gefäß-erweiternde Wirkung wird sowohl in vitro an der isolierten Aorta von Meerschweinchen als auch in vivo am wachen Kaninchen gezeigt. An isolierten Aortenringen können Noradrenalin-induzierte (also G-Protein-vermittelte) Kontraktionen durch den Hintonia-latiflora-Extrakt nahezu vollständig relaxiert werden (Relaxation um ca. 99 % bei einer Konzentration von 60 µg/ml). Die EC50 liegt bei 51,98 µg/ml. Kontraktionen, die dagegen durch Erhöhung der extrazellulären Kalium-Konzentration erzeugt werden, reagieren wesentlich schwächer auf die Zugabe des Extraktes. Selbst bei der hohen Konzentration von 300 µg/ml kommt es nur zu einer geringen Relaxation von ca. 19 %. Die Kalium-induzierte Kontraktion wird in erster Linie durch eine Kalium-induzierte Depolarisation, eine Aktivierung der membranären Calcium-Kanäle und einen daraus resultierenden erhöhten Calcium-Einstrom in die Zelle ausgelöst. Aufgrund dieser Ergebnisse kommt als Wirkungsmechanismus für die Gefäßrelaxation nicht eine Calcium-Kanal-Blockade, sondern primär eine Hemmung des G-Protein-vermittelten intrazellulären Calcium-Anstiegs in Frage. Auch ein Inhaltsstoff des Extraktes, das Neoflavonoid Coutareagenin, das hauptsächlich für die Blutzucker-senkende Wirkung des Extraktes verantwortlich gemacht wird, zeigt die vasodilatierende Wirkung (Relaxation bei Noradrenalin-induzierter Kontraktion um ca. 94 % bei einer Konzentration von 60 µg/ml) im In-vitro-Testsystem. Der vermutete Wirkmechanismus wird durch fluoreszenzmikroskopische Versuche an gezüchteten Aortenzellen der Ratte mit dem Calcium-Indikator Fura-2 bestätigt. In diesen Versuchen wird Vasopressin verwendet, das ebenfalls über G-Proteine auf die Zelle wirkt. Der dadurch ausgelöste Calcium-Transient wird durch Coutareagenin (60 µg/ml) stark reduziert (um ca. 72 %), was für eine Hemmung des G-Protein-vermittelten intrazellulären Calcium-Anstiegs spricht. Auch das Ergebnis, dass Hintonia latiflora keinen wesentlichen negativen Einfluss auf die Kontraktionskraft des isolierten Herzmuskels zeigt, spricht gegen eine Beeinflussung von Spannungs-abhängigen Calcium-Kanälen und stützt die G-Protein-Hypothese. Im In-vivo-Teil der Studie werden Untersuchungen an wachen Kaninchen durchgeführt, wobei eine Hintonia-latiflora-Gruppe und eine Kontroll-Gruppe (n=8) erstellt wird. Nach Bestimmung der Basalwerte erfolgt die einmalige orale Applikation des Hintonia-latiflora-Extraktes bzw. die Gabe der Kontrollsubstanz (Lösungsvermittler Macrogol 300®). Sowohl an der Aorta abdominalis wie auch an der A. carotis communis kann sonographisch eine Zunahme des Gefäßdurchmessers bei gleichzeitiger Abnahme der Blutflussgeschwindigkeit unter dem Einfluss des Extraktes nachgewiesen werden. Zusätzlich kann auch eine signifikante Blutzucker-senkende Wirkung in der Hintonia-latiflora-Gruppe gezeigt werden. Eine einmalige Applikation ruft also am gesunden und wachen Tier sowohl eine Blutzuckersenkung als auch eine tendenzielle Vasodilatation hervor. Diese Ergebnisse sind bemerkenswert, da in bisherigen Studien meist davon ausgegangen wurde, dass die Effekte des Extraktes erst bei länger dauernder wiederholter Anwendung sichtbar werden. Der gezeigte vasodilatierenden Effekt könnte möglicherweise nützlich sein, um Spätschäden des Diabetes mellitus wie Mikro- und Makroangiopathien zu mindern. Aus diesem Grund könnte es sinnvoll sein, den Hintonia-latiflora-Extrakt besonders bei Typ 2 Diabetikern einzusetzen, um Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ einzusparen und gleichzeitig im Hinblick auf Mikro- und Makroangiopathien durch Vasodilatation günstige hämodynamische Bedingungen zu schaffen