Umfassende molekulargenetische Diagnostik für angeborene Hörstörungen auf Basis neuer Sequenziertechniken

Hintergrund: Etwa 2/3 der angeborenen Hörstörungen (im Folgenden synonym "Taubheit") sind genetisch bedingt. Aufgrund der genetischen Heterogenität (>50 bekannte Gene) war eine umfassende molekulare Diagnostik bislang finanziell und zeitlich nicht leistbar. Diese ist aber wichtig, u.a. um zwischen isolierter und syndromaler Taubheit (mit z.T. schweren Komplikationen wie plötzlichem Herztod beim Jervell und Lange-Nielsen-Syndrom) zu unterscheiden. Durch neue Sequenziermethoden (next-generation sequencing, NGS) ist es nun prinzipiell möglich, alle bekannten Taubheitsgene bei einem Patienten simultan zu untersuchen.Material und Methoden: Ein Patientenkollektiv (u.a. mit Usher-Syndrom, Taubheit mit kardialer Beteiligung wie SANDD-Syndrom, autosomal-dominante und -rezessive Taubheit) wurde durch spezifische Anreicherung der bekannten Taubheitsgene und NGS (454-Technologie, Roche) analysiert. Die Ergebnisse wurden mit Hersteller- und "third party"-Software ausgewertet.Ergebnisse: Die Hochdurchsatzsequenzierung ermöglichte den Nachweis von Mutationen auch in extrem selten ursächlichen Taubheitsgenen. Die Diagnosesicherung gelang etwa beim Usher-Syndrom auch bei klinisch atypischen Fällen durch den Nachweis von Mutationen in "unerwarteten" Genen (exemplarische Vorstellung verschiedener Patienten).Diskussion: Wir haben die simultane Hochdurchsatzsequenzierung (NGS) aller bekannten Taubheitsgene etabliert. Damit ist die umfassende genetische Abklärung von Hörstörungen als Routinediagnostik erstmals möglich. Auch seltene Ursachen wie digenisch vererbte Formen sind so detektierbar. Umfassende Sequenzdaten sind durch die neue Technologien immer leichter zu generieren. Die Herausforderung besteht, insbesondere mit dem zunehmenden Einsatz genomweiter Sequenzierungen, vor allem in der Interpretation der Daten: hierfür werden verschiedene Strategien aufgezeigt