Extracorporal hemodialysis with acute or decompensated chronical hepatic failure

Background Conventional diagnostic procedures and therapy of acute liver failure (ALF) and acute-on-chronic liver failure (ACLF) focus on to identify triggering events of the acute deterioration of the liver function and to avoid them. Further objectives are to prevent the development respectively the progression of secondary organ dysfunctions or organ failure. Most of the times the endocrinological function of the liver can to a wide extent be compensated, but the removal of toxins can only marginally be substituted by conventional conservative therapy. To improve this component of the liver function is the main objective of extracorporal liver support systems. The following principles of liver support systems can be differentiated: Artificial systems, bioartifical systems and extracorporal liver perfusion systems. This HTA report focuses on artificial systems (e.g. BioLogic-DT/-DTPF, MARS, Prometheus), because only these approaches currently are relevant in the German health care system. In 2004 a category "Extracorporal liver assist device" was introduced in the list of "additional payments" in the German DRG-system, which makes reimbursement for hospitals using the technology in inpatient care possible, based on an hospital's individual contract with statutory sickness funds. Objectives To report the present evidence and future research need on medical efficacy and economic effectiveness of extracorporal liver support devices for treatment of patients with ALF or ACLF based on published literature data. Are artificial liver support systems efficient and effective in the treatment of ALF or ACLF? Methods An extensive, systematic literature search in medical, economic, and HTA literature data bases was performed. Relevant data were extracted and synthesised. Results Relevant controlled trials were detected for BioLogic-DT and MARS. No randomised controlled trial on Prometheus was found. None of the included studies on BioLogic-DT showed advantages of the technology compared with standard conventional therapy concerning survival, clinical scores or clinical surrogate parameter like laboratory tests of liver function. Some studies reported complications and side effects of BioLogic-DT. All studies were methodologically insufficient. Concerning the use of MARS overall five studies - three of them randomised - were identified. Two studies reported a significant higher 30d-survival after MARS compared to controls, one study showed a non-significant trend to a better survival probability after one year. The studies showed statistically significant advantages in severity of hepatic encephalopathy, routine lab tests and hemodynamic parameter of the MARS group. None of the studies reported relevant complications or side effects. Although the methodological quality of the studies is seen as slightly better than in the studies on BioLogic-DT, there are methodological limitations: The largest sample size of the randomised trials was twelve patients per group and the study population was highly selected. Because of the methodological limitations the results can hardly be generalised. Only two economic publications presenting analyses of MARS could be de-tected. One publication shows major methodological mistakes which make a further interpretation of the results impossible. The other publication presents an incremental cost-effectiveness of MARS of 29,719 EUR per life year gained after one year from a payer's perspective (German statutory sickness fund, neglecting the intervention costs because of lacking reimbursement at this time), respectively 79,075 EUR per life year gained from a societal perspective. Including health related quality of life aspects the incremental costs per QALY (Quality adjusted life years) gained were calculated to be 44,784 EUR from a payer's perspective respectively 119,162 EUR from a societal perspective. The authors state that prolonging the time horizon of the calculations would improve cost-effectiveness ratios. The limitations of the study design also limit the scientific evidence of the results. Conclusion The results of the detected publications do not give any evidence for a positive medical efficacy of BioLogic-DT. Concerning MARS there is some evidence for positive effects on 30d-survival, clinical parameter, and some lab tests, although the evidence is limited by the small number of studies and their methodological weakness. The currently strongly limited evidence shows a trend to an acceptable cost-effectiveness of MARS, although the results are based on only one non-randomised trial. To give valid recommendations concerning the medical efficacy as well as the cost-effectiveness of artificial liver support systems further studies are necessary.Hintergrund Die konventionelle Diagnostik und Therapie des akuten Leberversagens (Acute Liver Failure = ALF) sowie der akuten Dekompensation einer chronischen Lebererkrankung (Acute-On-Chronic Liver Failure = ACLF) ist fokussiert auf die Identifikation und Behebung der auslösenden Ereignisse des Leberversagens. Ferner gehören die Vermeidung der Entstehung bzw. die Therapie bereits vorhandener sekundärer Organdysfunktionen bzw. -versagen zu ihren primären Aufgaben. Die Funktionen der versagenden Leber sind dabei für den Bereich Synthese und Stoffwechselregulation zeitweilig meist gut zu substituieren. Die Leberentgiftungsfunktion ist allerdings mit konservativen Mitteln kaum zu ersetzen. Hier liegt der primäre Ansatzpunkt der extrakorporalen Leberunterstützungsverfahren. Unterscheiden lassen sich artifizielle Verfahren, bioartifizielle Verfahren sowie Ansätze zur extrakorporalen Leberperfusion (ECLP). Der vorliegende HTA untersucht schwerpunktmäßig die artifiziellen Verfahren (insbesondere: BioLogic-DT/-DTPF, MARS, Prometheus), da allein diese in Deutschland gegenwärtig und auf absehbare Zeit Relevanz haben. Seit 2004 wurde erstmals in diesem Land über die Definition der Zusatzleistung "Extrakorporale Leberersatztherapie (Leberdialyse)" eine krankenhausindividuelle Vergütung im System der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) möglich. Ziele Der HTA-Bericht legt die Datenlage und den Forschungsbedarf zur medizinischen Wirksamkeit und zur Wirtschaftlichkeit der extrakorporalen Leberunterstützungsverfahren bei ALF oder einer ACLF dar. Sind die extrakorporalen Leberunterstützungsverfahren von leberpflichtigen Stoffwechselprodukten wirksame Verfahren zur Therapie eines ALF oder einer ACLF? Methoden Zur Erschließung des Datenmaterials wurde eine systematische, breit angelegte Literaturrecherche in den gängigen medizinischen, ökonomischen und HTA-Datenbanken sowie in weiteren Medien durchgeführt. Ergebnisse Lediglich zu den Verfahren BioLogic-DT und Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) wurden aussagekräftige kontrollierte Studien identifiziert. In keiner der vier identifizierten randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) zum Einsatz von BioLogic-DT zeigten sich Überlebensvorteile gegenüber Patienten, die eine Standardtherapie erhielten. Auch in Bezug auf klinische Scores und untersuchte Laborparameter ergaben sich keine Vorteile. Dagegen werden durchaus einzelne Komplikationen und Nebenwirkungen berichtet. Die Untersuchungen wiesen alle methodische Schwächen auf. Zum Einsatz von MARS wurden insgesamt fünf kontrollierte Studien identifiziert, von denen drei randomisiert waren. Zwei Arbeiten berichteten über signifikante Vorteile der mit MARS behandelten Patienten bzgl. der 30d-Überlebensrate; eine weitere Studie beobachtete einen, allerdings nicht signifikanten, positiven Trend der Interventionsgruppe hinsichtlich der Überlebenswahrscheinlichkeit nach einem Jahr. In einzelnen Studien wurden statistisch signifikante Vorteile klinischer Parameter für die MARS-Gruppe gezeigt: Verbesserung in Bezug auf den Verlauf der hepatischen Encephalopathie (HE), signifikante Verbesserungen spezifischer Routinelaborparameter, Verbesserung hämodynamischer Parameter. Relevante Nebenwirkungen oder Komplikationen der MARS-Behandlung wurden nirgendwo mitgeteilt. Insgesamt erscheint die methodische Qualität der identifizierten Studien zum Einsatz von MARS etwas besser als die der zu BioLogic-DT. Allerdings sind auch hier die Fallzahlen mit maximal zwölf Patienten pro Arm in den randomisierten Studien klein und die Auswahl der Studienpopulationen so selektiv, dass eine Verallgemeinerung der Resultate nicht möglich erscheint. Lediglich zu MARS konnten zwei Studien zu gesundheitsökonomischen Aspekten identifiziert werden, von denen eine aufgrund erheblicher methodischer Mängel keine validen Schlussfolgerungen zulässt. Die andere Arbeit ermittelt für einen Ein-Jahres-Beobachtungszeitraum eine inkrementelle Kosteneffektivität von 29.719 EUR je gewonnenem Lebensjahr aus GKV-Perspektive (wobei die Kosten der MARS-Behandlung, die zu diesem Zeitpunkt von den Krankenkassen nicht erstattet wurden, nicht einberechnet waren) bzw. 79.075 EUR aus Sicht des Gesundheitswesens (unter Einschluss der Kosten von MARS, die mit rd. 15.500 Euro je Patient ermittelt wurden). Unter Berücksichtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergab sich eine inkrementelle Kosteneffektivität von 44.784 EUR pro gewonnenem QALY aus GKV-Perspektive (ohne Kosten von MARS) bzw. 119.162 EUR/QALY aus Perspektive des Gesundheitswesens (einschl. Kosten von MARS). Die Autoren weisen darauf hin, dass bei einer Verlängerung des Beobachtungszeitraums vermutlich von einer Verbesserung der Kosteneffektivität ausgegangen werden kann. Limitationen des Studiendesigns schränken die Verallgemeinerung der Ergebnisse deutlich ein. Schlussfolgerungen Nach der gegenwärtig vorliegenden Studienlage gibt es keine Belege für die Wirksamkeit von BioLogic-DT. In Bezug auf MARS gibt es eine gewisse, jedoch durch die geringe Zahl aussagekräftiger Untersuchungen und die studientechnisch-methodischen Limitationen, deutlich eingeschränkte Evidenz eines positiven Effekts der Behandlung auf die kurzfristige Überlebenswahrscheinlichkeit (30 Tage) sowie die klinische Symptomatik und einige Laborverlaufsparameter bei Patienten mit ACLF. Die vorliegende eingeschränkte Evidenz deutet auch auf eine akzeptable Kosteneffektivität von MARS hin. Diese ökonomischen Annahmen beruhen jedoch auf den Daten einer einzigen nicht randomisierten Studie. Erforderlich sind sowohl für die Erhärtung der medizinischen Wirksamkeit als auch der Wirtschaftlichkeit weitere Untersuchungen. Es besteht nach wie vor ein großer Forschungsbedarf, sowohl bezüglich der medizinischen Wirksamkeit als auch bezüglich ökonomischer Konsequenzen des Einsatzes der Technologie