Human papillomavirus (HPV) vaccination for the prevention of HPV 16/18 induced cervical cancer and its precursors

Introduction Essential precondition for the development of cervical cancer is a persistent human papillomavirus (HPV) infection. The majority - approximately 70% - of cervical carcinomas is caused by two high-risk HPV types (16 and 18). Recently, two vaccines have been approved to the German market with the potential to induce protection against HPV 16 and HPV 18 among additional low-risk virus types. Objectives To analyse whether HPV vaccination is effective with regard to the reduction of cervical cancer and precursors of cervical carcinoma (CIN), respectively? Does HPV vaccination represent a cost-effective alternative or supplement to present screening practice? Are there any differences concerning cost-effectiveness between the two available vaccines? Should HPV vaccination be recommended from a health economic point of view? If so, which recommendations can be conveyed with respect to a (re)organization of the German vaccination strategy? Which ethical, social and legal implications have to be considered? Methods Based on a systematic literature review, randomized controlled trials (RCT) looking at the effectiveness of HPV vaccination for the prevention of cervical carcinoma and its precursors - cervical intraepithelial neoplasia - have been identified. In addition, health economic models were identified to address the health economic research questions. Quality assessment of medical and economic literature was assured by application of general assessment standards for the systematic and critical appraisal of scientific studies. Results Vaccine efficacy in prevention of CIN 2 or higher lesions in HPV 16 or HPV 18 negative women, who received all vaccination doses, ranges between 98% and 100%. Side effects of the vaccination are mainly associated with injection site reactions (redness, turgor, pain). No significant differences concerning serious complications between the vaccination- and the placebo-groups were reported. Results of base case scenarios in the identified health economic modeling analyses range from approximately 3,000 Euro to 40,000 Euro per additional QALY (QALY = Quality-adjusted life year) and approximately 9,000 Euro to 65,000 Euro per additional life year (LYG), respectively. Discussion The included studies show that both available HPV vaccines are effective in preventing HPV 16 and HPV 18 infections and probable resulting premalignant lesions of the cervix. However, the duration of protection is currently unclear. With regard to side effects, the vaccination can be considered as secure. Nevertheless, the number of cases within the clinical studies is not sufficient to determine the occurrence of rarely occurring (severe) adverse events in a reliable way. A reduction in the incidence and induced mortality through cervical cancer in Germany is not only depending on the vaccine's clinical efficacy. Effects of the new technology on the overall participation rate in screening programs and the resulting vaccination rate and immunization status are also important factors. The results of identified health economic models vary substantially due to the heterogeneity of methodological approaches as well as chosen input parameters. However, almost all model-based analyses reached the conclusion that the implementation of a vaccination with lifelong protection can be considered as cost-effective, if the present screening practice continues. A comparison of the two vaccines shows, that the cost effectiveness ratios are more favorable with the quadrivalent vaccine than with the bivalent alternative when considering QALY as primary outcome parameter. The reason for this finding might be that in the case of the quadrivalent vaccine the prevention of genital warts can also be incorporated into the analysis. Variations of the duration of protection as well as the discounting rate were identified as the primary influencing factors of cost-effectiveness results. Conclusion Implementation of HPV vaccination might lead to a reduction of cervical cancer in immunized women. However, uptake of immunization should be accompanied by further studies in order to assess long-term effectiveness and safety aiming at an optimization of possible implementation processes. High numbers of participants are of particular importance regarding immunization. This has to be backed up by programs to optimize early detection - as this affects even those women who already underwent immunization. Since cost-effectiveness evidence might be significantly affected by the unclear duration of protective benefits, a final verdict on the vaccination's cost-effectiveness in the German setting is not possible. Hence, risk-sharing-agreements between third-party payers and manufacturers would pose an option to balance the consequences of uncertainty towards the duration of protection on cost-effectiveness.Einleitung Notwendige Voraussetzung für die Entstehung von Zervixkarzinomen ist eine persistierende Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV). Die HPV-Typen 16 und 18 verursachen mit etwa 70% den überwiegenden Teil der Zervixkarzinome. Seit 2006/2007 stehen zwei Impfstoffe gegen HPV 16 und 18 zur Verfügung. Fragestellung Wie effektiv ist die HPV-Impfung hinsichtlich der Reduktion von Zervixkarzinomen bzw. ihren Vorstufen (CIN)? Stellt die HPV-Impfung eine kosteneffektive Ergänzung zur derzeitigen Screeningpraxis dar? Gibt es Unterschiede bezüglich der Kosten-Effektivität zwischen den beiden verfügbaren Impfstoffen? Sollte aus gesundheitsökonomischer Perspektive eine Empfehlung für den Einsatz der HPV-Impfung gegeben werden? Falls ja, welche Empfehlungen bezüglich der Ausgestaltung einer Impfstrategie lassen sich ableiten? Welche ethischen, sozialen und juristischen Implikationen sind zu berücksichtigen? Methoden Basierend auf einer systematischen Literaturrecherche werden randomisierte kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der HPV-Impfungen für die Prävention von Zervixkarzinomen bzw. deren Vorstufen, den zervikalen intraepithelialen Neoplasien, identifiziert. Gesundheitsökonomische Modellierungen werden zur Beantwortung der ökonomischen Fragestellungen herangezogen. Die Beurteilung der Qualität der medizinischen und ökonomischen Studien erfolgt mittels anerkannter Standards zur systematischen Bewertung wissenschaftlicher Studien Ergebnisse Bei zu Studienbeginn HPV 16/18 negativen Frauen, die alle Impfdosen erhalten haben, liegt die Wirksamkeit der Impfungen gegen HPV 16/18-induzierten CIN 2 oder höher bei 98% bis 100%. Nebenwirkungen der Impfung sind vor allem mit der Injektion assoziierte Beschwerden (Rötungen, Schwellungen, Schmerzen). Es gibt keine signifikanten Unterschiede für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zwischen Impf- und Placebogruppe. Die Ergebnisse der Basisfallanalysen der gesundheitsökonomischen Modellierungen reichen bei ausschließlicher Berücksichtigung direkter Kostenkomponenten von ca. 3.000 Euro bis ca. 40.000 Euro pro QALY (QALY = Qualitätskorrigiertes Lebensjahr), bzw. von ca. 9.000 Euro bis ca. 65.000 Euro pro LYG (LYG = Gewonnenes Lebensjahr). Diskussion Nach den Ergebnissen der eingeschlossenen Studien sind die verfügbaren HPV-Impfstoffe wirksam zur Prävention gegen durch HPV 16/18 verursachte prämaligne Läsionen der Zervix. Unklar ist derzeit noch die Dauer des Impfschutzes. Hinsichtlich der Nebenwirkungen ist die Impfung als sicher einzustufen. Allerdings ist die Fallzahl der Studien nicht ausreichend groß, um das Auftreten sehr seltener Nebenwirkungen zuverlässig zu bestimmen. Inwieweit die HPV-Impfung zur Reduktion der Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms in Deutschland führen wird, hängt nicht allein von der klinischen Wirksamkeit der Impfstoffe ab, sondern wird von einer Reihe weiterer Faktoren wie der Impfquote oder den Auswirkungen der Impfungen auf die Teilnahmerate an den bestehenden Screeningprogrammen determiniert. Infolge der Heterogenität der methodischen Rahmenbedingungen und Inputparameter variieren die Ergebnisse der gesundheitsökonomischen Modellierungen erheblich. Fast alle Modellanalysen lassen jedoch den Schluss zu, dass die Einführung einer Impfung mit lebenslanger Schutzdauer bei Fortführung der derzeitigen Screeningpraxis als kosteneffektiv zu bewerten ist. Eine Gegenüberstellung der beiden verschiedenen Impfstoffe ergab, dass die Modellierung der tetravalenten Impfung bei der Berücksichtigung von QALY als Ergebnisparameter in der Regel mit einem niedrigeren (besseren) Kosten-Effektivitäts-Verhältnis einhergeht als die Modellierung der bivalenten Impfung, da auch Genitalwarzen berücksichtigt werden. In Sensitivitätsanalysen stellten sich sowohl die Schutzdauer der Impfung als auch die Höhe der Diskontierungsrate als wesentliche Einflussparameter der Kosten-Effektivität heraus. Schlussfolgerung Die Einführung der HPV-Impfung kann zu einem verringerten Auftreten von Zervixkarzinomen bei geimpften Frauen führen. Jedoch sollten die Impfprogramme von weiteren Evaluationen begleitet werden, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit beurteilen sowie die Umsetzung der Impfprogramme optimieren zu können. Von zentraler Bedeutung sind hohe Teilnahmeraten sowohl an den Impfprogrammen als auch - auch bei geimpften Frauen - an den Früherkennungsuntersuchungen. Da die Kosten-Effektivität entscheidend von der Schutzdauer, die bislang ungewiss ist, beeinflusst wird, ist eine abschließende Beurteilung der Kosten-Effektivität der HPV-Impfung nicht möglich. Eine langfristige Schutzdauer ist eine bedeutende Vorraussetzung für die Kosten-Effektivität der Impfung. Der Abschluss einer Risk-Sharing-Vereinbarung zwischen Kostenträgern und Herstellerfirmen stellt eine Option dar, um die Auswirkungen der Unsicherheit der Schutzdauer auf die Kosten-Effektivität zu begrenzen