Impfung von Kindern mit einem lebend-attenuierten, nasal verabreichbaren Influenza-Impfstoff - Analyse und Bewertung mittels Health-Technology-Assessment

Background: Influenza is a worldwide prevalent infectious disease of the respiratory tract annually causing high morbidity and mortality in Germany. Influenza is preventable by vaccination and this vaccination is so far recommended by the The German Standing Committee on Vaccination (STIKO) as a standard vaccination for people from the age of 60 onwards. Up to date a parenterally administered trivalent inactivated vaccine (TIV) has been in use almost exclusively. Since 2011 however a live-attenuated vaccine (LAIV) has been approved additionally. Consecutively, since 2013 the STIKO recommends LAIV (besides TIV) for children from 2 to 17 years of age, within the scope of vaccination by specified indications. LAIV should be preferred administered in children from 2 to 6 of age. The objective of this Health Technology Assessment (HTA) is to address various research issues regarding the vaccination of children with LAIV. The analysis was performed from a medical, epidemiological and health economic perspective, as well as from an ethical, social and legal point of view.Method: An extensive systematic database research was performed to obtain relevant information. In addition a supplementary research by hand was done. Identified literature was screened in two passes by two independent reviewers using predefined inclusion and exclusion criteria. Included literature was evaluated in full-text using acknowledged standards. Studies were graded with the highest level of evidence (1++), if they met the criteria of European Medicines Agency (EMA)-Guidance: Points to consider on applications with 1. meta-analyses; 2. one pivotal study. Results: For the medical section, the age of the study participants ranges from 6 months to 17 years. Regarding study efficacy, in children aged 6 months to 7 to 17 years (= 18th year of their lives), LAIV is superior to a vaccination with TIV (RRR 32%). For this age group, no studies that compared LAIV with placebo were identified. It can be concluded that there is high evidence for superior efficacy of LAIV (compared to placebo or TIV) among children aged 6 months to 7 to 17 years, there is moderate evidence for superiority of LAIV for children with asthma, while direct evidence for children from the general population is lacking for this age group. Due to the efficacy of LAIV in children aged 6 months to 7 to 17 years (moderate evidence), LAIV is also very likely to be efficacious among children in the general population aged >7 to 17 years (indirect evidence). In the included studies with children aged 2 to 17 years, LAIV was safe and well-tolerated; while in younger children LAIV may increase the risk of obstruction of the airways (e.g. wheezing).In the majority of the evaluated epidemiological studies, LAIV proved to be effective in the prevention of influenza among children aged 2-17 years under everyday conditions (effectiveness). The trend appears to indicate that LAIV is more effective than TIV, although this can only be based on limited evidence for methodological reasons (observational studies). In addition to a direct protective effect for vaccinated children themselves, indirect protective ("herd protection") effects were reported among non-vaccinated elderly population groups, even at relatively low vaccination coverage of children. With regard to safety, LAIV generally can be considered equivalent to TIV. This also applies to the use among children with mild chronically obstructive conditions, from whom LAIV therefore does not have to be withheld. In all included epidemiological studies, there was some risk of bias identified, e.g. due to residual confounding or other methodology-related sources of error.In the evaluated studies, both the vaccination of children with previous illnesses and the routine vaccination of (healthy) children frequently involve cost savings. This is especially the case if one includes indirect costs from a societal perspective. From a payer perspective, a routine vaccination of children is often regarded as a highly cost-effective intervention. However, not all of the studies arrive at consistent results. In isolated cases, relatively high levels of cost-effectiveness are reported that make it difficult to perform a conclusive assessment from an economic perspective. Based on the included studies, it is not possible to make a clear statement about the budget impact of using LAIV. None of the evaluated studies provides results for the context of the German healthcare setting. The efficacy of the vaccine, physicians' recommendations, and a potential reduction in influenza symptoms appear to play a role in the vaccination decision taken by parents/custodians on behalf of their children. Major barriers to the utilization of influenza vaccination services are a low level of perception and an underestimation of the disease risk, reservations concerning the safety and efficacy of the vaccine, and potential side effects of the vaccine. For some of the parents surveyed, the question as to whether the vaccine is administered as an injection or nasal spray might also be important. Conclusion: In children aged 2 to 17 years, the use of LAIV can lead to a reduction of the number of influenza cases and the associated burden of disease. In addition, indirect preventive effects may be expected, especially among elderly age groups. Currently there are no data available for the German healthcare setting. Long-term direct and indirect effectiveness and safety should be supported by surveillance programs with a broader use of LAIV.Since there is no general model available for the German healthcare setting, statements concerning the cost-effectiveness can be made only with precaution. Beside this there is a need to conduct health eco-nomic studies to show the impact of influenza vaccination for children in Germany. Such studies should be based on a dynamic transmission model. Only these models are able to include the indirect protective effects of vaccination correctly.With regard to ethical, social and legal aspects, physicians should discuss with parents the motivations for vaccinating their children and upcoming barriers in order to achieve broader vaccination coverage.The present HTA provides an extensive basis for further scientific approaches and pending decisions relating to health policy.Hintergrund: Die Influenza ist eine weltweit verbreitete Infektionskrankheit der Atemwege, die jährlich in Deutschland zu hoher Morbidität und Mortalität führt. Influenza ist impfpräventabel, zudem wird die Impfung von der Ständigen Impfkommission (STIKO) als Standardimpfung für über Sechzigjährige empfohlen. Bislang kam dafür fast ausschließlich ein per Injektion zu verabreichender trivalenter inaktivierter Impfstoff (TIV) zum Einsatz. Seit 2011 ist zusätzlich ein nasal zu verabreichender lebend-attenuierter inaktivierter Impfstoff (LAIV) zugelassen, der seit 2013 von der STIKO - im Rahmen der Indikationsimpfung - neben TIV für die Impfung der Altersgruppe von zwei bis 17 Jahren empfohlen wird. LAIV soll dabei bevorzugt in der Altersgruppe zwei bis sechs angewendet werden. Ziel dieses Health Technology Assessment (HTA) war die Beantwortung verschiedener Forschungsfragen zur Impfung mit LAIV, insbesondere bei Kindern, aus medizinischer, epidemiologischer und gesundheitsökonomischer sowie aus ethischer, sozialer und juristischer Perspektive.Methode: Die für die Bewertung relevanten Informationen wurden mittels einer systematischen Datenbankrecherche sowie einer ergänzenden Handrecherche ermittelt. Die gefundene Literatur wurde auf Basis vorgegebener Ein- bzw. Ausschlusskriterien von jeweils zwei unabhängigen Gutachtern durchgesehen und inhaltlich ausgewertet. Eingeschlossene Literatur wurde mittels anerkannter Standards bewertet. Die höchste Bewertung (1++) wurde Primärstudien nur dann zugesprochen, wenn diese die strengen Qualitätsanforderungen an eine pivotale Studie im Sinne der European Medicines Agency (EMA)-Guidance Points to consider on applications with 1. meta-analyses; 2. one pivotal study erfüllten. Ergebnisse: Für den medizinischen Teil liegt die Altersverteilung von Studienteilnehmern bei sechs Monaten bis 17 Jahren. Hinsichtlich der Wirksamkeit (Efficacy ) ist LAIV bei Kindern von sechs Monaten bis 7 bis 17 Jahren mit Asthma ist die Wirksamkeit der Impfung mit LAIV der Impfung mit TIV überlegen (RRR 32%); im Vergleich zu Placebo liegen keine Studien vor. Die Evidenzlage für Kinder >7 bis 17 Jahren mit Asthma ist als moderat einzuschätzen; für Kinder aus der Allgemeinbevölkerung (das heißt Begleiterkrankungen waren kein Einschlusskriterium) lagen keine Studien vor. Angesichts der nachgewiesenen besseren Wirksamkeit von LAIV bei Kindern im Alter von sechs Monaten bis 7 bis 17 Jahren (moderate Evidenz) ist LAIV höchstwahrscheinlich auch bei Kindern aus der Allgemeinbevölkerung im Alter von >7 bis 17 Jahren ebenso wirksam (indirekte Evidenz). LAIV war in den eingeschlossenen Studien bei Kindern im Alter von zwei bis 17 Jahren sicher und gut verträglich.In der Mehrzahl der ausgewerteten epidemiologischen Studien zeigte sich LAIV unter Alltagsbedingungen (Effectiveness ) als wirksam in der Prävention von Influenza bei Kindern im Alter von zwei bis 17 Jahren. Im Trend war LAIV dabei wirksamer als TIV, was jedoch Methodik bedingt (Beobachtungsstudien) nur eingeschränkt zu bewerten ist. Neben einem direkten Schutzeffekt für die Kinder selbst, konnten bereits bei einer relativ geringen Impfquote auch indirekte Schutzeffekte ("Herdenschutz") bei nichtgeimpften älteren Bevölkerungsgruppen gezeigt werden. In Bezug auf die Sicherheit kann LAIV im Vergleich zu TIV insgesamt als gleichwertig betrachtet werden. Dies gilt auch für die Anwendung bei Kindern mit leichten chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen, denen daher LAIV nicht vorenthalten werden muss.Aus gesundheitsökonomischer Sicht geht in den bewerteten Studien sowohl die Impfung von Kindern mit Vorerkrankungen als auch die Routineimpfung von (gesunden) Kindern häufig mit Kosteneinsparungen einher. Diese werden insbesondere erzielt, wenn im Rahmen einer gesellschaftlichen Perspektive auch indirekte Kosten berücksichtigt werden. Aus Kostenträgerperspektive wird die Routineimpfung von Kindern häufig als hochkosteneffektiv beurteilt. Nicht alle Studien kommen jedoch zu konsistenten Ergebnissen; vereinzelt werden verhältnismäßig hohe Kosteneffektivitätsverhältnisse berichtet, die eine abschließende Bewertung aus ökonomischer Perspektive erschweren. Auf Basis der eingeschlossenen Studien kann daher keine eindeutige Aussage zu den budgetären Auswirkungen des Einsatzes von LAIV getroffen werden. Keine der bewerteten Studien kann ohne weiteres auf den deutschen Versorgungskontext übertragen werden. Im Rahmen der untersuchten ethischen, sozialen und juristischen Studien konnte unter anderem gezeigt werden, dass die Wirksamkeit des Impfstoffes, ärztliche Empfehlungen und eine mögliche Reduzierung von Influenzasymptomen bei der Impfentscheidung der Eltern bzw. Sorgeberechtigten für ihre Kinder eine Rolle zu spielen scheinen. Wesentliche Barrieren im Hinblick auf die Inanspruchnahme von Influenza-Impfleistungen sind eine geringe Wahrnehmung und Unterschätzung des Erkrankungsrisikos, Bedenken hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit sowie mögliche Nebenwirkungen des Impfstoffes. Für einen Teil der befragten Eltern ist es zudem bedeutsam, ob der Impfstoff injiziert oder in Form eines Nasensprays verabreicht wird. Schlussfolgerung: Der Einsatz von LAIV kann bei Kindern im Alter von zwei bis 17 Jahren zu einer Reduktion der Influenza-Erkrankungen bzw. der damit verbundenen Krankheitslast führen. Zusätzlich können Herdenschutzeffekte, insbesondere bei Personengruppen mit höherem Alter, erwartet werden. Jedoch liegen noch keine Daten für den deutschen Versorgungskontext vor, so dass bei einem breiteren Einsatz von LAIV dessen langfristige direkte und indirekte Wirksamkeit sowie Sicherheit mit weiteren Evaluationsprogrammen begleitet und untersucht werden sollten.Da kein allgemeinverbindliches Modell für den deutschen Versorgungskontext vorliegt, können Aussagen zur Kosten-Effektivität bisher nur eingeschränkt getroffen werden. Auch unter diesem Aspekt besteht Bedarf an der Durchführung gesundheitsökonomischer Studien zu den Auswirkungen der Influenzaschutzimpfung von Kindern. Solche Studien sollten auf einem dynamischen Transmissionsmodell basieren, um indirekte Schutzeffekte der Impfung berücksichtigen zu können.Aus ethischer, sozialer und juristischer Perspektive erscheint eine weitere Auseinandersetzung mit der Impfmotivation der Eltern bzw. Sorgeberechtigten und mit möglichen Barrieren gegen eine umfassende Impfbereitschaft, insbesondere im Hinblick auf die deutsche Bevölkerung, erforderlich.Der vorliegende HTA-Bericht bietet umfangreiche Grundlagen für weitere wissenschaftliche Ansätze bzw. anstehende gesundheitspolitische Entscheidungen