Understanding and predicting the association of intrinsic and extrinsic factors of pharmacokinetic variability in the context of precision medicine: impact of genetic polymorphisms on CYP2D6-mediated drug-drug interactions

La variabilité pharmacocinétique est une source majeure de variabilité de réponse aux médicaments, via notamment le métabolisme des médicaments par les cytochromes P450 (CYP). Parmi ceux-ci, le CYP2D6 représente un intérêt clinique considérable, en raison du grand nombre de médicaments qu'il métabolise et d'un polymorphisme important, principalement expliqué par des variations génétiques (facteur intrinsèque) ainsi que par des interactions médicamenteuses (facteur extrinsèque). Ce travail de thèse consiste en l'étude de l'impact du polymorphisme génétique sur les interactions médicamenteuses impliquant le CYP2D6. La thèse est divisée en trois volets majeurs: étude clinique mettant en évidence un effet du polymorphisme génétique sur l'amplitude des interactions médicamenteuses, étude in vitro investiguant les mécanismes des interactions gène-médicament-médicament, étude in silico de prédiction des interactions gène-médicament-médicament. Le présent travail souligne la nécessité de prise en compte des différents facteurs intrinsèques et extrinsèques de variabilité pharmacocinétique pour l'optimisation thérapeutique dans le contexte de la médecine de précision