Disinhibition of ventral tegmental area dopamine neurons projecting to the nucleus accumbens drives heroin reinforcement

L'addiction est une neuropathologie chronique et généralement caractérisée par 1) un comportement compulsif de recherche et de prise de la substance, 2) la perte de contrôle sur la quantité consommée et 3) l'usage de la substance en dépit des conséquences négatives. Aux États-Unis les abus et détournements des opioïdes sur prescription ont mené à une véritable épidémie d'overdoses et l'addiction aux opioïdes est aujourd'hui l'un des plus gros défis liés aux substances d'abus. L'hypothèse dopaminergique, formulée dans les années 1980, stipule que le point commun des substances addictives est leur faculté d'augmenter les niveaux méso-limbiques de dopamine, résultant en un renforcement du comportement d'auto-administration, amenant potentiellement à l'addiction. Un nombre considérable de données expérimentales obtenues avec les psychostimulants supportent cette hypothèse qui a cependant été questionnée pour une autre catégorie de drogues d'abus, les opioïdes. Pour l'héroïne en particulier, l'implication de la dopamine dans ces propriétés renforçantes demeure controversée, et notamment dans la phase initiale d'exposition à l'héroïne, c'est à dire avant qu'une dépendance s'établisse. Dans cette étude nous confirmons les propriétés renforçantes de l'héroïne à l'aide d'un modèle murin d'auto-administration. Nous avons ensuite contrôlé quels étaient les effets initiaux de l'héroïne sur la souris en utilisant des indicateurs calciques génétiquement encodés, un capteur fluorescent à la dopamine et le gène d'activation immédiate cFos. Nous avons cartographié le circuit impliqué dans ces effets initiaux en nous servant de traceurs neuronaux rétrogrades et nous avons observé une activation sélective des neurones dopaminergiques de la partie ventro-latérale de l'aire tegmentale ventrale (VTA), une population de neurones projetant sur le noyau accumbens. Nous avons ensuite tiré profit d'outils opto et chémogénétiques, exprimés dans les neurones dopaminergiques ou GABAergiques de la VTA afin d'inhiber ou d'occlure l'activité neuronale dans le système méso-limbique. Ces expériences établissent un lien de causalité et démontrent de façon non équivoque le caractère nécessaire et suffisant d'une désinhibition des neurones dopaminergiques de la VTA dans la nature renforçante des opioïdes. Nos données confirment un mécanisme de désinhibition où l'héroïne cible les neurones GABAergiques de la VTA résultant en une augmentation de l'activité des neurones dopaminergiques. Ce scénario est applicable pour un stage très précoce d'exposition à l'héroïne et non pas uniquement quand la consommation est devenue chronique et les souris dépendantes