Nouveaux analogues de l'uridine portant une sonde paramagnétique: synthèse, spectroscopie et activité biologique

Dans cette thèse, nous avons décrit la synthèse d'analogues de nucléosides marqués à spin dans lesquels le groupe OH-3' du D-ribose a été remplacé par un groupe N-arylméthylamino N-oxyle. Ce travail est divisé en deux parties: Partie A, consacrée à la préparation de la copule glucidique des nucléosides. Dans le chapitre préliminaire, nous rappelons la synthèse des produits de départ. Dans le chapitre 1, nous décrivons comment, à partir du 1,2-O-cyclopentylidène-D-xylofuranose, le groupement OH en position 5 a été protégé pour permettre l'oxydation de la position 3, formation d'oxime puis réduction et ainsi accession à l'hydroxylamine dite "de première génération ". Dans le chapitre II, nous rapportons comment cette hydroxylamine a été mise en présence de diverses aldéhydes aromatiques pour donner les nitrones correspondantes. Ces nitrones ont été réduites et ont ainsi donné des hydroxylamines "de seconde génération", qui par oxydation ont donné naissance aux radicaux nitroxydes, sondes paramagnétiques. Ces radicaux nitroxydes ont fait l'objet d'une étude approfondie en RPE. Des calculs de mécanique quantique à un niveau semi-empirique (PM3) et de mécanique moléculaire (CHARMM) ont été, appliqués à l'étude conformationnelle de ces nitroxydes et des hydroxylamines correspondantes. Partie B, consacrée à la synthèse des précurseurs de nucléosides puis des analogues de N-nucléosides. Pour cela, nous avons effectué la condensation des précurseurs acétylés avec l'uridine fonctionnalisée en position 5. Ces nucléosides ont également fait l'objet d'une étude conformationnelle mettant en œuvre mécanique quantique, mécanique moléculaire et RMN (INEPT), pour déterminer la conformation du reste hydroxyamino substitué. Enfin, la plupart de ces produits ont été soumis à des tests biologiques. On relèvera en particulier l'activité anticancéreuse de l'un d'entre eux (11) sur les mélanomes. D'autres se sont révélés être cytotoxiques et devront être soumis à des tests anticancéreux. Pour conclure, on peut dire que les résultats sont assez encourageants même si aucun des nucléosides débloqués testés à ce jour n'a manifesté d'activité biologique réellement intéressante. Cependant, il serait intéressant de pouvoir faire un screening, c'est-à-dire augmenter le nombre de nucléosides débloqués, faire varier la substitution en 5 sur la base et voir si une relation peut être établie entre la nature des différents substituants et l'activité biologique. Ce travail a montré que le reste hydroxyamino convenablement bloqué d'un ribose modifié pouvait supporter les conditions réactionnelles sévères d'une nucléosidation ouvrant la voie à ce type d'analogues de nucléosides particulièrement intéressants du fait qu'ils sont porteurs d'une sonde paramagnétique potentielle