Estudo de mecanismos dopaminérgicos, nicotínicos e adenosinérgicos em modelos de parkinsonismo induzido por 6-hidroxidopamina e MPTP em ratos

Orientador : Cláudio da CunhaCo-orientadora : Maria Ines BellissimoDissertaçao (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciencias Biológicas, Programa de Pós-Graduaçao em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 2004Inclui bibliografiaA Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa que acomete principalmente pessoas com mais de 50 anos. O 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina (MPTP) e a 6-hidroxidopamina (6-OHDA) estão entre os modelos animais mais utilizados. Relatos anteriores demonstram que o modelo do MPTP é útil para se estudar déficits cognitivos, porém não se sabe se este é um modelo válido para o estudo de problemas motores. Já o modelo da 6-OHDA é bastante utilizado para estudar o efeito de possíveis drogas antiparkinsonianas. Estes dois modelos foram utilizados neste trabalho com a finalidade de avaliar as possíveis diferenças entre as lesões unilaterais e bilaterais da SNc sobre o comportamento exploratório, motor e em testes de memória operacional. Os efeitos de diferentes agonistas de receptores dopaminérgicos (DAérgicos), da nicotina e da cafeína foram estudados no modelo da 6-OHDA e do MPTP. Ratos Wistar machos foram lesados com MPTP ou 6-OHDA na substância negra parte compacta (SNc) ou no feixe prosencefálico medial (FPM) e foram submetidos aos seguintes testes: campo aberto, memória operacional no labirinto aquático, comportamento estereotipado e comportamento rotatório induzido por agonistas DAérgicos. Também foram feitas análises pós-morte como neuroquímica dos estriados direito e esquerdo dos animais e histologia do mesencéfalo por tirosina hidroxilase. Lesões bilaterais da SNc ou da SNc esquerda com MPTP induziram déficits na memória operacional. Além disso, observamos que este também é um modelo válido para o estudo de alterações motoras, já que tanto os ratos com lesão unilateral induzida por MPTP, como por 6- OHDA apresentaram comportamento rotatório quando desafiados com drogas dopaminérgicas, denosinérgicas e nicotínicas. Os resultados de HPLC dos estriados mostraram que ocorreu depleção de DA no lado lesado, assim como a análise histológica mostrou a morte de neurônios da SNc do lado lesadoParkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder that affect mainly aged people. Lesions induced by the 6-hydroxydopamine (6-OHDA) and 1-methyl- 4phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) has been successfully used as rat models of PD. MPTP and 6-OHDA models are among the most used models to study PD. Previous studies showed that the MPTP model is useful to study cognitive deficits of PD, however it is not know if this model is valid to study motor impairments. The unilateral lesion of the rat SNc with 6-OHDA is a model very used to study motor impairments. In the present study we compare the differences between unilateral and bilateral lesions of the SNc on motor and working memory tests. The effect of dopaminergic agonists, nicotine and caffeine were tested in MPTP or 6-OHDA unilaterally-lesioned rats. Adult male Wistar rats were lesioned by the infusion of MPTP or 6-OHDA into the substantia nigra pars compacta (SNc) or the medial forebrain bundle (FPM) and submitted to the open field, water maze, and turning behavior tests. Also, post mortem analisis of the striatal dopamine and SNc histology were analyse. The bilateral of left lesion of the SNc impaired working memory. Both MPTP and 6-OHDA unilaterally-lesioned rats presented turning behavior when challenged with dopaminergic, adenosinergic and nicotinic drugs. The depletion of striatal dopamine is conspicuous in the lesioned side, as well as the SNc dopaminergic cels