Acompanhamento e otimizaçao do uso do mitotano no tratamento do carcinoma adrenocortical em crianças

Orientador : Bonald Cavalcante FigueiredoCo-orientador : Brás Heleno de OliveiraDissertaçao (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciencias da Saúde, Programa de Pós-Graduaçao em Ciencias Farmaceuticas. Defesa: Curitiba, 2004Inclui bibliografia e anexosResumo: O carcinoma adrenocortical (CAC) é raro, mas no sul do Brasil a incidência é singular, 10 a 15 vezes maior do que em outros locais do mundo. O tratamento de primeira escolha é cirúrgico. Nos casos de CAC em que a ressecção completa não é possível (estadios III e IV), está indicado o uso de mitotano, associado a outros antineoplásicos. Este fármaco tem sido bastante estudado em adultos, mas a experiência com crianças é reduzida. Não existe um consenso quanto à posologia e à duração do tratamento, principalmente na população pediátrica. Em 1984, VAN SLOOTEN et al. sugeriram que níveis plasmáticos superiores a 10 µg/mL seriam cruciais para a eficácia terapêutica do fármaco. Este e outro estudo (HAAK et al., 1994) obtiveram aumento de sobrevida ou regressão tumoral em 55 % dos pacientes com concentrações superiores a 14 µg/mL, demonstrando que há uma relação entre a concentração plasmática de mitotano e a sobrevida. Acima de 20 µg/mL, foram observadas reações adversas severas, principalmente neurológicas. Assim, o auxílio aos oncologistas no ajuste individual das doses diárias de mitotano para a manutenção das concentrações plasmáticas entre 14 e 20 µg/mL foi o foco principal do presente estudo. Quatorze pacientes foram incluídos, 11 completaram o estudo. A dose de mitotano inicial proposta foi 4 g/m² com as seguintes mudanças após o segundo mês: 7 utilizaram cerca de 4 g/m² , 2 reduziram para 40 % da dose proposta (1,6 g/m²) e 2 utilizaram 150-250% da dose (10g/m²). Quando atingiram a faixa terapêutica, 6/11 pacientes sofreram reduções médias em torno de 35 %, variando de 15,8 a 67 %. Oitenta e dois por cento dos pacientes (9/11) atingiram a faixa de concentração considerada terapêutica. Esta taxa é superior à relatada na literatura e o veículo oleoso TCM, empregado na administração do mitotano, pode ter sido o responsável por esse benefício, auxiliando na adesão ao tratamento e na redução dos efeitos adversos gastrointestinais. Foram observados dois comportamentos diferentes quanto ao tempo para atingir a concentração plasmática terapêutica. Um grupo atingiu a faixa terapêutica em menos de 6 meses (grupo A) e outro em mais de seis meses de tratamento (grupo B). Um fator crítico ligado a esta variação de tempo parece ser a adesão, porém, acredita-se que o perfil metabólico de cada paciente interfira no tempo. Foi identificada uma tendência para uma relação inversa entre IMC e tempo para o aumento da concentração plasmática. Os pacientes com valores maiores de IMC atingiram a concentração terapêutica em períodos inferiores a 6 meses e vice-versa. Um ponto observado nesta pesquisa e não comentado na literatura é o aumento brusco nas concentrações plasmáticas do mitotano, quando estas ultrapassam 10 µg/mL. A importância desta observação é alertar os oncologistas quanto à necessidade de redução das doses nesta fase. O mitotano inibe a síntese de esteróides, eliminando as manifestações endócrinas em 75 % dos pacientes. Nos pacientes deste estudo, inibição da síntese de esteróides foi observada em concentrações a partir de 5 e 10 µg/mL.Abstract: The adrenocortical carcinoma (CAC) is rare around the world, but the incidence in southern Brazil is remarkable, 10-15 times higher. Surgery resection is the treatment of choice. Standard therapy for unresectable or metastatic disease (stage III or IV) is mitotane, combined to other antineoplastic agentes. Many large series of CAC patients consist mostly of adults and only few studies were conducted on mitotane use in the pediatric population. There is a number of studies proposing different daily amounts for mitotane, and this situation is much less clear for the pediatric population. There's not a consensus about dosage and duration of therapy. VAN SLOOTEN et al. (1984) suggested that the achievement of appropriate serum mitotane levels (approximately 14 µg/mL) is mandatory to fully exploit its therapeutic action. This and other study (HAAK et al., 1994) observed extended survival and tumor regression in about 55 % of patients with plasma levels higher than 14 µg/mL, showing a good correlation between mitotane plasma levels and survival. Toxic reactions, mainly neurological, were observed in levels exceeding 20µg/mL. Therefore, the mainly goal of the present study was to help oncologists to find individual daily doses of mitotane to maintain plasma levels between 14 e 20 µg/mL. Fourteen patients were enrolled; however, three patients were discarded because were not elegible. The initial proposed dose was 4 g/m 2 with small changes after the second month of treatment: 7 patients remained on 4 g/m 2 , 2 reduced to 40 % of 4 g/m 2 (1,6 g/m 2 ) e 2 were necessary to increase to 150-250 % (10g/m 2 ). The daily dose required to maintain levels of 14-20 µg/mL was reduced in average around 35 % (raging from 15,8 to 67 %) in 6/11 patients. Eigth-two percent of patients (9/11) had levels superior to 14 µg/mL. This is higher than in most reports and the reason may be use of a vehicle composed by median chain tryglicerides (TCM), used to dissolve mitotane powder, which may also be responsible for better treatment compliance and reduction of gastrintestinal side-effects. With regard to time required to reach the therapeutic levels, two groups were observed. One group reached the therapeutic levels before (A) and the second after 6 months (B). The most critical factor influencing this time is mitotane use compliance. In addition, it appears to have other biological influences, such as fat and mitotane metabolism, which may be different among all patients. It was observed a trend, showing inverse relation between body mass index (IMC) and the time to reach therapeutic levels. Patients with higher IMC reached the therapeutic levels in less than 6 months. In this study, it was observed a fast increase in mitotane plasma levels, starting at 10 µg/mL, an important issue that has not been commented by other studies. It is important to alert the oncologists about the necessity to reduce doses during this fast increase period to avoid unexpected side-effects. Mitotane was able to inhibit esteroid synthesis, a desirable effect that reduces endocrine manifestations. In this study, supression of steroid production was observed at mitotane plasma levels starting between 5 and 10 µg/mL