Agroquímicos, seus metabólitos e suas combinações afetam respostas celulares da linhagem de melanoma murino B16F1

Orientador: Prof. Dr. Ciro A. Oliveira RibeiroCoorientador: Prof. Dr. Francisco Filipak NetoTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular. Defesa : Curitiba, 29/09/2017Inclui referências: p.84-90Resumo: A extensa utilização de agroquímicos aumenta a liberação de xenobióticos no meio ambiente; que podem ser potencialmente capazes de atuar como indutores ou promotores do processo tumoral. Adicionalmente, suas misturas presentes no ambiente, podem interagir direta ou indiretamente por diferentes mecanismos, e os efeitos tóxicos da associação podem diferir do efeito esperado da substância isolada. Os estudos epidemiológicos são controversos nos achados que identificam a relação entre a exposição a agroquímicos e o aumento do risco de câncer; e, estudos que investigam a atuação de poluentes no prognóstico do câncer não estão disponíveis até o presente momento. O objetivo deste trabalho é verificar a resposta celular e o mecanismo de quimiorresistência por transportadores de efluxo de drogas, frente à exposição aos agroquímicos de importância comercial e ambiental e seus metabólitos isolados ou associados, nas linhagens de melanoma murino B16F1. A exposição aos agroquímicos e misturas pode alterar de forma diferente a viabilidade e o metabolismo das células B16F1; afetando negativamente a proliferação, o número de colônias e a capacidade de resistência a múltiplos fármacos das células B16F1 mesmo em concentrações abaixo da ingestão diária aceitável, disponíveis pela agência reguladora nacional. Estas respostas significativas e distintas são muito importantes, uma vez que as linhagens de melanoma geralmente possuem responsividade reduzida. As células expostas ao 2,4,6-tribromofenol (2,4,6-TBF) aumentaram o metabolismo e os níveis de mRNA de ABCB5 (qPCR), mas demonstraram uma redução da proliferação, migração e atividade de transportadores de efluxo de drogas, demonstrando que as concentrações testadas apresentam baixa toxicidade para as células de melanoma B16F1; no entanto, o duplo efeito no perfil metastático e de quimiorresistência sugerem que o aumento do ABCB5 modula positivamente a quimiorresistência celular, mas diminui a migração celular e a proliferação. Há uma forte indicação de que os agroquímicos podem interferir com o mecanismo de quimiorresistência, responsável pelo fracasso terapêutico relacionado à alta morbidade e mortalidade do melanoma cutâneo. Palavras-chave: Agroquímicos, Tribromofenol, B16F1, Cancer, Misturas.Abstract: The extensive use of agrochemicals increases the release of xenobiotics in the environment; which may be potentially capable of acting as inducers or promoters of the tumor process. Additionally, their mixtures, present in the environment, may interact directly or indirectly through different mechanisms, and the toxic effects of the association may differ from the expected effect of the isolated substance. Epidemiological studies are controversial in the findings that identify the relationship between exposure to agrochemicals and increased risk of cancer; and, studies investigating the performance of pollutants in the prognosis of cancer are not available until the present moment. The objective of this work is to verify the cellular response and mechanism of chemoresistance by drug efflux transporters, by exposure to agrochemicals of commercial and environmental importance and their metabolites isolated or associated, in the murine melanoma B16F1 lineage. Exposure to agrochemicals and mixtures may alter the viability and metabolism of B16F1 cells differently; negatively affecting the proliferation, number of colonies and multi-drug resistance capacity of B16F1 cells even at concentrations below the acceptable daily intake available by the national regulatory agency. These significant and distinct responses are very important, since melanoma lineages generally have reduced responsiveness. Cells exposed to 2,4,6-tribromophenol (2,4,6-TBF) increased metabolism and levels of ABCB5 mRNA (qPCR), but demonstrated a reduction in proliferation, migration, and activity of drug efflux transporters, demonstrating that the concentrations tested showed low toxicity to the B16F1 melanoma cells; however, the double effect on the metastatic profile and chemoresistance suggest that increased ABCB5 positively modulates cell chemoresistance but decreases cell migration and proliferation. There is a strong indication that agrochemicals may interfere with the mechanism of chemoresistance, responsible for therapeutic failure related to high morbidity and mortality of cutaneous melanoma. Key-words: Agrochemicals, Tribromophenol, B16F1, Cancer, Mixtures