Análise do papel dos receptores melatoninérgicos MT2 estriatais na regulação do humor em modelo animal de parkinsonismo

Orientador : Prof. Dr. Marcelo de Meira Lima SantosCoorientadora : Profª Drª Maria A. B. F. VitalDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 07/07/2014Inclui referências : f. 52-56;66-74Resumo: Tem sido observado níveis plasmáticos de melatonina alterados em pacientes com Doença de Parkinson (DP) e a administração exógena desse neurohormônio apresenta efeitos benéficos nas alterações não motoras da DP, como distúrbios do humor. Tem sido sugerido que alterações nos receptores MT2 da melatonina estariam envolvidos no aparecimento da depressão. Assim, o presente estudo investigou a modulação de receptores MT2 estriatais no comportamento tipo-depressivo em um modelo de DP induzido por rotenona. Ratos Wistas machos receberam infusão intranigral de rotenona (12 ?g/?L) e após sete dias foram submetidos a privação de sono paradoxal (PSREM) durante 24h. Após esse período, receberam infusão no estriado do agonista seletivo MT2, 8-M-PDOT (10 ?g/?L), antagonista seletivo MT2, 4-P-DDOT (5 ?g/?L), ou do veículo. Após 30 minutos da infusão das drogas, os animais foram avaliados no teste de natação forçada modificado, e então permitidos dormir o sono rebote (REB). Os ratos foram re-testados no dia seguinte, e o estriado, substância negra pars compacta (SNpc) e hipocampo foram coletados para quantificação neuroquímica. O bloqueio de receptores MT2 estriatais demonstrou efeito tipo-antidepressivo, sendo potencializado pela PSREM. A ativação de receptores MT2 aumentou os níveis de DA no estriado e no hipocampo, enquanto que o bloqueio MT2 estriatal aumentou DA e NA na SNpc. O tratamento com 4-P-PDOT no grupo rotenona PSREM reduziu os níveis de 5-HT no estriado, hipocampo e SNpc. Entretanto, foi observado aumento do turnover de 5-HT nessas estruturas. Em conclusão, esses resultados demonstram o envolvimento neuroquímico no efeito tipo-antidepressivo induzido pelo 4-P-PDOT estriatal associado com a PSREM em um modelo de DP induzido pela rotenona. Palavras-chave: Dopamina, serotonina, 4-P-PDOT, 8-M-PDOT, Doença de Parkinson, rotenona, privação de sono paradoxal, substância negra pars compacta.Abstract: It has been observed that the secretion pattern of melatonin is modified in Parkinson's disease (PD) patients and consequently the exogenous administration of this neurohormone could demonstrate beneficial effects regarding the non-motor alterations, specially mood disorders. It has been hypothesized that dysregulations of melatonin MT2 receptors may be involved in the installation of depression. Together with recent evidence based on the use of the intranigral rotenone model of PD, have led to the hypothesis that modulating the striatal MT2 receptor could provide a more comprehensive understanding of the antidepressant properties triggered. To further investigate this issue, male Wistar rats were infused with intranigral rotenone (12 ?g/?L) and seven days later subjected to a rapid eye movement sleep deprivation (REMSD) for 24 h. After, we injected within the striatum the MT2 selective agonist, 8-M-PDOT (10 ?g/?L), the MT2 selective antagonist, 4-P-PDOT (5 ?g/?L) or vehicle. Subsequently, they were tested in the forced swimming test and were allowed to perform the sleep rebound (REB). Then, the rats were re-tested and striatum, hippocampus and substantia nigra pars compacta (SNpc) were collected for neurochemical purposes. Results indicated substantial antidepressant effects promoted by the blockade of striatal MT2 receptors that were potentiated by REMSD. MT2 activation increased DA levels in the striatum and hippocampus, while MT2 blockade increase DA in the SNpc. 4-P-PDOT treatment of the rotenone REMSD group generated a decrement in 5-HT levels within the striatum, hippocampus and SNpc. However, increased 5-HT turnover was observed among these structures. Therefore, we demonstrated the neurochemical antidepressant effect induced by striatal 4-P-PDOT associated with REMSD in the rotenone model of PD. Key-words: Dopamine, serotonin, 4-P-PDOT, 8-M-PDOT, Parkinson's disease, rotenone, REM sleep deprivation, substantia nigra pars compacta