Estudo de variações dos genes do receptor para produtos de glicação avançada (RAGE), preprogrelina e glucoquinase no diabetes gestacional

Orientador : Prof. Dr.Geraldo PichethCo-orientadora: Drª Cyntia Maria Teles Fadel-PichethDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 24/02/2010Bibliografia: fls. 119-134Resumo: O Diabetes mellitus compreende um grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção da insulina, na ação da insulina, ou em ambos. O Diabetes mellitus gestacional (diabetes gestacional, DMG) é definido como a intolerância à glicose com início ou primeiro reconhecimento durante a gravidez. A patologia promove severas complicações à gestante e ao feto. A frequência do DMG na população brasileira é de aproximadamente 7% das gestações. O objetivo do trabalho foi associar a variabilidade genética de sítios polimórficos -429T>C (rs1800625), -374T>A (rs1800624) e 63Del (-407 a -345bp) da região promotora e G82S (rs2070600) do exon 3 do gene do receptor para produtos de glicação avançada (RAGE), R51Q (rs34911341) e L72M (rs696217) do gene da preprogrelina e -30G>A (rs1799884) do promotor pancreático do gene da glucoquinase com o diabetes gestacional. As concentrações séricas de parâmetros bioquímicos também foram estudadas. A amostra foi composta por 750 gestantes, classificadas em saudáveis (grupo controle, n=600) e portadoras de diabetes gestacional (grupo DMG, n=150) pelo critério da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2009. O projeto tem aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos do HC-UFPR (CEP/SD: 565.102.08.06 e CAAE: 0135.0.208.091-08). As gestantes do grupo DMG apresentaram média de idade superior em relação às controles (31,8±6,1 vs 24,8±6,2 anos), foram predominantemente de origem euro-brasileira (95%) e apresentaram IMC superior ao grupo controle (33,2±6,1 vs 24,8±4,5 kg/m2). A glicemia em jejum foi significativamente diferente entre os grupos DMG e controle (99,2±16,7 vs 82,0±6,8 mg/dL) e a concentração média de HbA1C no grupo DMG (5,7%) sugere um grupo com bom controle glicêmico. Quando os grupos foram pareados por idade, apenas a determinação dos triglicérides foi significativamente maior no grupo DMG em relação aos controles (231,6±74,8 vs 186,4±73,3 mg/dL), entre os componentes do perfil lipídico (colesterol total, HDL-C e LDL-C). Os polimorfismos estudados se encontraram dentro do equilíbrio de Hardy-Weinberg. Os polimorfismos -429T>C, -374T>A, 63Del da região promotora e G82S do exon 3 do gene RAGE não estão associados ao diabetes gestacional. O polimorfismo R51Q do exon 2 do gene da preprogrelina está associado ao diabetes gestacional, e portadoras do alelo 51Q apresentam um risco 5 vezes menor (odds ratio 5,65 e 95%IC:2,1 a 15,5) para desenvolver DMG. O polimorfismo L72M do exon 2 do gene da preprogrelina e o polimorfismo -30G>A da região promotora do promotor pancreático da glucoquinase também não estão associados ao diabetes gestacional. O alelo -30A do gene da glucoquinase esta associado a um aumento discreto, mas significativo da glicemia em jejum em gestantes saudáveis.Abstract: Diabetes mellitus comprises a group of metabolic diseases characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion, insulin action, or both. The gestational diabetes mellitus (gestational diabetes, GDM) is defined as glucose intolerance with onset or first recognition during pregnancy. This pathology promotes severe complications to mother and fetus. The frequency of GDM in the Brazilian population is approximately 7% of pregnancies. The aim of this study, was to associate the genetic variability of polymorphic sites -429T>C (rs1800625),-374T>A (rs1800624) and 63Del (-407 a -345bp) of the promoter region and G82S (rs2070600) of exon 3 of the receptor for advanced glycation end products (RAGE), R51Q (rs34911341) and L72M (rs696217) of the preproghrelin gene and -30G>A (rs1799884) of the promoter of pancreatic glucokinase gene in gestational diabetes. Serum levels of biochemical parameters were also studied. The sample consisted of 750 pregnant women classified as healthy (control group, n = 600) and patients with gestational diabetes (GDM group, n = 150) according to the Brazilian Diabetes Society criteria, 2009. The project was approved by the Ethics Committee in Human Research of the HC-UFPR (CEP / SD: 565.102.08.06 and CAAE: 0135.0.208.091-08). Women in the GDM group had a higher mean age than controls (31.8±6.1 vs 24.8±6.2 years), were predominantly Euro-Brazilian (95%) and had BMI higher than the control group (33.2±6.1 vs 24.8± 4.5 kg/m2). The serum levels of glucose were significantly different between GDM and control groups (99.2±16.7 vs. 82.0±6.8 mg/dL) and the mean concentration of HbA1C in GDM group (5.7%) suggests a group with good glycemic control. When the groups were matched for age, triglycerides levels were the only parameter significantly higher in GDM compared to controls (231.6±74.8 vs 186.4±73.3 mg/dL). The other components of the lipid profile (total cholesterol, HDL-C and LDL-C) did not show differences among the groups. The studied polymorphisms were in the Hardy-Weinberg equilibrium. The polymorphisms -429T>C,-374T>A, 63Del of the promoter region and G82S of the exon 3 of the RAGE gene were not associated with gestational diabetes. The R51Q polymorphism of exon 2 preproghrelin gene was associated with gestational diabetes. Pregnant women carriers of 51Q allele have a 5-fold lower risk (odds ratio 5.65, 95% CI: 2.1 to 15.5) to develop GDM. The L72M polymorphism of exon 2 of the preproghrelin gene and the -30G>A polymorphism of the promoter region of the pancreatic promoter of glucokinase also were not associated with gestational diabetes. The -30A allele of the glucokinase gene was associated with a significant increase in fasting plasma glucose levels in healthy pregnant women