Efeito do tratamento com sinvastatina nos parâmetros sensoriais, motor e morfologico em modelo de neuropatia periférica

Orientadora : Profª. Drª. Maria Fernanda de Paula WernerDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 27/02/2015Inclui bibliografiaResumo: Estudos têm demonstrado que além de reduzir os níveis de colesterol através da inibição da HMG-CoA redutase, as estatinas, como a sinvastina, apresentam efeitos pleiotrópicos tais como ações anti-inflamatória, imunomodulatória e melhora da disfunção endotelial. No entanto, em relação a neuropatias periféricas, estudos mostram controvérsia sobre os efeitos neuroprotetores e de melhora da dor neuropática, tanto em doses elevadas quanto em doses baixas de sinvastatina. Além disso, relata-se que doses elevadas da sinvastatina podem aumentar o risco de desenvolver neuropatia periférica. Dessa maneira, o objetivo deste estudo foi investigar as evidências conflitantes sobre os efeitos da sinvastatina, comparando uma dose baixa e uma dose alta, em parâmetros sensoriais, motor e morfológico em modelo de neuropatia periférica induzida pelo esmagamento do nervo ciático em ratos. Inicialmente, ratos Wistar machos receberam por via oral veículo (salina, 1 ml/kg), sinvastatina (2 ou 80 mg/kg) ou morfina (2 mg/kg, s.c.), 1 h antes da injeção intraplantar de 50 ?l de solução de formalina (2,5%) para avaliação de nocicepção química e edema de pata. O modelo de neuropatia periférica foi induzido pelo esmagamento de nervo ciático (nenhum procedimento em ratos falso operados) por 30 s. A avaliação da alodinia mecânica (método Von Frey updown) e ao frio (teste da acetona), função motora (índice funcional do ciático e índice estático do ciático), análise histológica bem como a determinação de MPO e NAG e resposta nociceptiva induzida pelo mevalonato foram avaliadas após esmagamento do nervo. Os animais foram tratados por via oral com veículo, sinvastatina (2 ou 80 mg/kg) ou gabapentina (30 mg/kg) durante 18 dias. O tratamento com sinvastatina (2 e 80 mg/kg) atenuou a fase inflamatória induzida pela formalina, porém não diminuiu o edema de pata. No modelo de neuropatia periférica, a alodinia mecânica foi reduzida pela menor dose de sinvastatina até o 12º dia após a lesão, e por 18 dias pela gabapentina. Entretanto, nenhum dos tratamentos (sinvastatina e gabapentina) diminuiram a alodinia ao frio ou melhoraram a função motora após a lesão. Interessante, ambas as doses de sinvastatina demonstraram efeito neuroprotetor após a lesão, superior ao tratamento com gabapentina, preservando a bainha de mielina e o número de fibras mielinizadas. Além disso, a sinvastatina diminuiu a infiltração de neutrófilos no nervo ciático e somente a maior dose diminui a nocicepção induzida pelo mevalonato. Em conjunto, esses resultados indicam que a sinvastatina apresenta efeitos antialodínico e anti-inflamatório, concomitante com a preservação da morfologia do nervo ciático após a lesão. Além disso, a menor e a maior dose parecem ter seus efeitos antinociceptivos dependente e independente da via do mevalonato, respectivamente. Palavras-chaves: sinvastatina, dor neuropática, nervo ciático, neuroproteção.Abstract: Studies have shown that in addition to reducing cholesterol levels by inhibiting HMG-CoA reductase inhibitors, statins, such as simvastin, have pleiotropic effects such as anti-inflammatory, immunomodulatory and improvement in endothelial dysfunction. However, in peripheral neuropathies, studies show controversy over the neuroprotective effects and improvement of neuropathic pain, both in high doses and low doses of simvastatin. In addition, it is reported that high doses of simvastatin can increase the risk of developing peripheral neuropathy. Thus, this study aimed to investigate the conflicting evidence about the effects of simvastatin, comparing a low and high dose, in sensory, motor and morphological parameters in peripheral neuropathy model induced by sciatic nerve crush in rats. Male Wistar rats were orally treated with vehicle (saline, 1 ml/kg), simvastatin (2 and 80 mg/kg) or morphine (2 mg/kg, s.c.), 1 h before intraplantar injection (50 ?l) of 2.5% formalin solution to evaluate chemical nociception and paw edema. The peripheral neuropathy model was induced by crushing the sciatic nerve using a nonserrated clamp (no sciatic crush in animals sham) for 30 s. Mechanical (von Frey updown method) and cold allodynia (acetone test), motor function (measurement of sciatic functional and sciatic static index), histological analysis as well as MPO and NAG measurement and nociceptive response induced by mevalonate were evaluated after nerve crush. Animals were orally treated with vehicle, simvastatin (2 and 80 mg/kg) or gabapentin (30 mg/kg), during 18 days. Simvastatin treatment (2 and 80 mg/kg) reduced the inflammatory phase induced by formalin, but failed to decrease the paw edema. In the model of peripheral neuropathy, mechanical allodynia was reduced for the low dose of simvastatin until 12th day after injury, and for 18 days by gabapentin. However, none of the treatments (simvastatin and gabapentin) attenuated cold allodynia or improved the motor function. Interestingly, both doses of simvastatin showed neuroprotective effect after injury, superior to treatment with gabapentin, preserving the myelin sheath thickness and number of myelinated fibers. Furthermore, simvastatin inhibited neutrophil infiltration on sciatic nerve and only the higher dose diminished the nociception induced by mevalonate. These results indicate that simvastatin treatment has antiallodynic and anti-inflammatory effect concomitant with preservation of morphology of the sciatic nerve after injury. Moreover, the lowest and the highest dose seem to have antinociceptive effects dependent and independent of the mevalonate pathway, respectively. Keywords: simvastatin, neuropathic pain, sciatic nerve, neuroprotection