Tumor adrenocortical em crianças : avaliação da relação com cancer em familiares e com alterações no gene TP53

Orientador: Romolo SandriniDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós graduação em PediatriaResumo:O tumor de córtex de supra-renal é raro em crianças. Contudo, sua incidência está aumentada na Região Sul do Brasil e no Estado de São Paulo. O tumor adrenocortical é freqüentemente associado ao síndrome de Li-Fraumeni. Foram avaliados 51 pacientes com diagnóstico de tumor de córtex adrenocortical. Obteve-se a história de câncer em familiares de 48 pacientes, provenientes de 46 famílias. Utilizouse o índice relativo de grau de parentesco genético para avaliar a probabilidade de transmissão de um gene comum associado com cânceres familiares. Foi realizado o seqüenciamento do gene TP53 a partir de sangue total em 31 pacientes e 12 familiares. A mediana de idade dos pacientes foi de 2,3 anos; a relação sexo feminino:masculino de 3,3:1. Das 46 famílias estudadas, 8 não apresentaram história familiar de presença de câncer, 24 apresentavam casos esporádicos de câncer (índice relativo de grau de parentesco genético entre 0,12 e 1,1) e 14 famílias com freqüência aumentada de câncer (índice maior que 1,1), porém nenhuma delas preenche os critérios para o diagnóstico de síndrome de Li-Fraumeni ou "Li-Fraumeni-like"'. Em 2 pacientes foram estudados os exons 5 a 9 e em 29 pacientes os exons 2 a 11. O seqüenciamento do gene apresentou mutação no exon 10, codon 337, base 1010, com substituição de arginina (CGC) por histidina (CAC) em todas as amostras cujo exon 10 foi avaliado. As mães de 6 pacientes apresentaram a mesma mutação; sendo que em 2 famílias as mães apresentavam a mutação e os pais eram normais; em outra família, a amostra da mãe era mutada e a dos três irmãos do paciente eram normais; 1 mãe apresentou o seqüenciamento do gene TP53 normal. Treze amostras de pacientes de um centro norte-americano foram utilizados como comparação; destes, 3 apresentaram mutação nos exons 6, codons 196, 213 e 219, e um no exon 7, codon 248; 9 mostraram seqüenciamento normal. Concluiu-se que a presença de tumores adrenocorticais na infância, em nossa região, não está associada à presença de cânceres em familiares, contudo está relacionada à mutação germinativa do p53, no exon 10, codon 337 com substituição de arginina por histidina.Abstract: An adrenocortical tumor occurs rarely in children. The actual incidence of this tumor is unknown but it is estimated to be 0.3 cases per million per year in children under 16 years. The incidence of childhood adrenocortical tumors (ACT) is relatively higher in southern Brazil. This high incidence seems to be restricted to only two Brazilian states: Sao Paulo and Parana. An unexpected high incidence of this tumor is also noted among individuals carrying germline p53 mutations (Li-Fraumeni Familial Cancer Syndrome). Detailed family cancer histories were obtained in 46.families of 48 Brazilian patients with ACT. None of these families had history of cancer similar to that of the Li-Fraumeni Syndrome. The probability of the transmission of a common gene associated with cancer was estimated by the method of genetic relative index. Of 46 families, eight did not have history of cancer (index: zero), 24 had sporadic cases of cancer (index: 0.12-1.1) and 14 families had an apparent increased incidence o f cancer (index: >1.1). Sequence analysis of the p53 gene, exons 2 to 11, was performed in 29 patients. Additional 2 patients had this analysis limited to exons 5 to 9. DNA sequencing in all patients, for whom the exon 10 was analyzed, showed a specific mutation in codon 337, with a substitution of arginine by histidine. No patient had mutations in exons 5 through 9 that are typically mutate in the Li-Fraumeni Syndrome. The mothers o f six patients were also positive for the mutation; one mother had normal p53 sequencing. In three diverse families, in which the mothers were positive for the p53 mutation, two fathers and three siblings of a same family did not have this genetic abnormality. For comparison, of 13 patients admitted to St. Jude Children Research Hospital in Memphis, three had mutations in the p53 gene exons 6 and one in exon 7. Nine patients had normal p53 sequences. Four of these latter patients had extended p53 analysis that included the exon 10 and in all of them, there were no abnormalities. In conclusion, family members of children with ACT from southern Brazil do not present the spectrum o f cancer seen in the LiFraumeni Syndrome. Moreover, they do not exhibit the p53 mutations usually associated with the Li-Fraumeni Syndrome. However, it appears that a specific mutation in the exon 10 of the p53 gene is associated with ACT in these children