Síntese de álcoois quirais e 2-pirazolinas em batelada e fluxo contínuo

Orientador : Prof. Dr. Francisco de Assis MarquesTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa: Curitiba, 22/01/2016Inclui referências : f. 104-112Resumo: Neste trabalho, a classe de ligantes desenvolvida pelo grupo, as ?- hidroxioxazolinas, foi explorada na obtenção de álcoois quirais. O ligante de escolha não foi eficiente na redução estereosseletiva de cetonas utilizando reagentes de boro, e na alquinilação de aldeídos via sais de zinco, não induzindo estereosseletividade na formação do produto. A utilização do mesmo ligante na arilação estereosseletiva de aldeídos utilizando ácidos borônicos fornecendo os produtos desejados com excessos enantioméricos de até 88,6%. A alquinilação estereosseletiva de aldeídos via sal de zinco em sistema de fluxo contínuo foi também estudada. De modo inovador a metodologia foi realizada em batelada utilizando um ligante imobilizado em poliestireno, que foi reutilizado sem considerável perda de atividade, realização inédita na literatura. Demonstrou-se possível realizar a alquinilação de Carreira em fluxo contínuo utilizando efedrina suportada em poliestireno em diferentes sistemas, obtendo-se o produto desejado com resultados de razoáveis a bons. Utilizando loops de injeção e ligante imobilizado em coluna empacotada obteve-se o produto em 93% de rendimento e 75% de excesso enantiomérico. Esta metodologia apresentou problemas de reprodutibilidade. Na segunda etapa do trabalho foi desenvolvida uma plataforma automatizada para a síntese de 2-pirazolinas a partir de aldeídos e hidrazina. O sistema constituído de três etapas sintéticas utilizou como intermediários compostos diazo não estabilizados em reações de cicloadição 1,3-dipolar que levou à obtenção de 13 2-pirazolinas distintas em bons rendimentos. Este sistema também se demonstrou eficiente para a produção de pirazolinas em maiores escalas, levando à obtenção de 1,7 g da 5-(4-bromofenil)-3- etoxicarbonil-2-pirazolina em 7 minutos. Palavras-chave: Catálise quiral, adição estereosseletiva, alquinilação, ácidos borônicos, química em fluxo, automação, pirazolinas, compostos diazo.Abstract: In the first stage of this work, a chiral ?-hydroxyoxazoline developed by the research group was evaluated as chiral ligand in the synthesis of chiral alcohols by different methodologies. The ?-hydroxyoxazoline was not suitable in the stereoselective reduction of ketones using BH3, neither in the zinc salt mediated alkynylation of aldehydes. The use of the ligand in the stereoselective arylation of aldehydes using boronic acids provided the desired product in enantiomeric excesses of up to 88.6%. This work also developed a continuous flow process for the zinc salt mediated stereoselective alkynylation of aldehydes. The methodology was first carried out using a polystyrene immobilized catalyst in batch mode, which led to the desired product and was reused without significant loss in activity. Using the supported catalyst the reaction was performed in continuous flow exploring several different arrangements, which provided modest to good yields and enantiomeric excess. The system that proved to be the best suited for the reaction was composed by a packed bed column containing the supported ligand, injection loops, and dichloromethane as solvent. This system led to the desired product in 93% yield and 75% enantiomeric excess. In the second part of this work, an automated platform for the synthesis of 2- pyrazolines from aldehydes and hydrazine was developed. The system consisted of 3 synthetic steps, and used non-stabilized diazo intermediates, which were produced and stored in a reservoir specially designed for the system. Then the diazo compounds were reacted with olefins, through 1,3-dipolar cycloadditions, to generate 13 different 2- pyrazolines in good yields, all in one automated platform. This work also demonstrates the scaling up for the production of a 2-pyrazoline leading to 1.7 g of the 5-(4-bromophenyl)-3- ethoxycarbonyl-2-pyrazoline in 7 minutes. Keywords: Chiral catalysis, stereoselective addition, alkynylation, boronic acids, flow chemistry, pyrazolines, diazo compounds